Que Enzima Inhibe El Ibuprofeno?

El principal mecanismo de acción del ibuprofeno es la inhi- bición no selectiva y reversible de las enzimas ciclooxi- genasas COX-1 y COX-2. Estudios in vitro indican que de los dos enantiómeros, el S-ibuprofeno es el inhibidor más potente de las enzimas COX.

¿Qué enzima metaboliza el ibuprofeno?

Metabolismo: Ibuprofeno es ampliamente metabolizado en el hígado por hidroxilación y carboxilación del grupo isobutilo a través del CYP2C9 y CYP2C8. Sus metabolitos carecen de actividad farmacológica. El ibuprofeno y sus metabolitos son en parte conjugados con ácido glucurónico.

¿Qué enzima inhiben los antiinflamatorios?

ACCION DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS SOBRE LA ACTIVIDAD LIPOOXIGENASA Y CICLOOXIGENASA COLONICA DE PACIENTES CON NEOPLASIA DE COLON ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS EN NEOPLASIA DE COLON ACCION DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS SOBRE LA ACTIVIDAD LIPOOXIGENASA Y CICLOOXIGENASA COLONICA DE PACIENTES CON NEOPLASIA DE COLON Guillermo Di Girolamo1, Ana Franchi2, Antonio R.

• 1 Segunda Cátedra de Farmacología, Departamento de Farmacología y 2Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires; 3Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFYBO – CONICET), Buenos
• =Fallecida: 25-XI-2000
• Resumen

El clonixinato de lisina (CL) es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con buena tolerancia gastrointestinal que en estudios in vitro en tejidos humanos produce, a concentraciones equivalentes a las encontradas en plasma luego de una dosis terapéutica, una significativa inhibición de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y de la producción de 5 hidroxieicosatetraenoico (5-HETE), afectando en escaso grado la ciclooxigenasa 1 (COX-1).

1. En este trabajo se estudió el efecto in vivo de la droga en segmentos colónicos.
2. Experimento 1: se administró a 5 pacientes en el pre operatorio inmediato de hemicolectomía por neoplasia de colon una infusión continua de CL para lograr una concentración en estado estacionario entre 4 y 6 mg/ml.
3. Se incubaron segmentos de colon de estos 5 pacientes y de 5 pacientes control no tratados con ácido araquidónico 14C.

Se observó que los segmentos de colon tratados con CL mostraron inhibición significativa en la producción de PGE2, única prostaglandina (PG) sintetizada por el tejido, y del 5-HETE. Experimento 2: 15 pacientes recibieron bolos endovenosos (EV) de: CL 100 mg (n1 = 5); CL 200 mg (n2 = 5) o indometacina (INDO) 50 mg (n3 = 5).

Con las dos dosis de CL se obtuvo inhibición de la síntesis de PGE2, que fue de mayor grado con el bolo de INDO. Los dos AINES estudiados se comportaron en forma distinta cuando se valoró la producción de 5-HETE, mientras que el tratamiento con CL lo inhibió significativamente, el tratamiento con INDO no lo modificó.

Los estudios de Western Blotting arrojaron una expresión de ambas isoformas de la COX en segmentos de colon, siendo los niveles de COX-2 un 20% mayores. En los dos tipos de estudios realizados in vivo: infusión continua y bolo EV, el CL inhibió significativamente la síntesis basal de PGE2 y 5-HETE.

• Palabras clave: AINES, lipooxigenasa, ciclooxigenasa, colon humano Abstract Effect of nonsteroidal antiinfammatory drugs on lipoxygenase and cyclooxygenase activities on human colon segments from patients with neoplasia.
• Lysine clonixinate (LC) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) with good gastrointestinal tolerance.

Treatment with LC at levels equivalent to those found in plasma following therapeutic doses resulted in significant inhibition of both cyclooxygenase 2 (COX-2) and production of 5 hydroxy-eicosatetraeonic acid (5-HETE) and slightly affected levels of cyclooxygenase 1 (COX-1) in in vitro studies carried out on human tissues.

1. This study deals with the in vivo effect of the drug on human colon segments.
2. Experiment 1: Five patients about to undergo hemicholechtomy due to colon neoplasia were treated preoperatively with a continuous infusion of LC, to achieve a steady-state concentration between 4 and 6 mg/ml.
3. Human colon segments from the five patients and from another five control patients receiving no treatment with -arachidonic acid were incubated.

Human colon segments treated with LC showed significant inhibition of PGE2, the only prostaglandin (PG) synthesised by the tissue, as well as of 5-HETE. Experiment 2: Fifteen patients received an i.v. bolus of LC 100 mg (n1=5); LC 200mg (n2=5) or indomethacin (INDO) 50 mg (n3=5).

Both doses of LC showed greater inhibition of PGE2 synthesis than the INDO bolus. Both NSAIDs studied proved to have different effects on the production of 5-HETE; while treatment with LC elicited significant inhibition, levels with INDO remained unchanged. Western blotting analysis showed expression of both COX isoforms in colon segments, COX-2 levels being 20% higher.

Both types of in vivo studies conducted continuous infusion and i.v. bolus, revealed that LC exerted significant inhibition of basal synthesis of PGE2 and 5-HETE.

1. Key words: NSAID, lysine clonixinate, lipoxygenase, cyclooxygenase, human colon
2. Dirección postal: Dr Guillermo Di Girolamo, Congreso 3137, 1651 San Andrés, Provincia de Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4753-8211 e-mail:
3. Recibido: 10-I-2001 Aceptado: 2-VII-2001

Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX) en la generación de prostaglandinas (PGs)1. La COX-1 se expresa en forma constitutiva en casi todas las células y está involucrada en diferentes procesos fisiológicos. La COX-2 no se encuentra normalmente pero puede ser inducida por citoquinas proinflama-torias, factores de crecimiento hormonal, lipopolisacárido (LPS) y mitógenos2.

• Esta isoforma se ha asociado específicamente con células y tejidos involucrados en procesos inflamatorios3, en el dolor y la fiebre4.
• Mediante técnicas de inmunohistoquímica, utilizando anticuerpos anti-COX-1 y anti-COX-2, Masferrer y col.
• Han determinado una expresión diferencial de ambas isoformas.
• Mientras que la COX-1 se expresa en el estómago de la rata normal a nivel de la superficie del epitelio y de las células musculares lisas en la capa externa; la COX-2 lo hace predominantemente en células epiteliales en proliferación, displásicas o neoplásicas y a nivel de vasos de neovascularización, dentro o adyacentes a lesiones hiperplásicas-neoplásicas5, 6,

Las ulceraciones de la mucosa gástrica y colónica, como así también las hemorragias inducidas por AINES, han sido principalmente relacionadas a una disminución de PGs, especialmente PGI2 y la PGE27. Sin embargo existe evidencia experimental que algunos leucotrienos (LTs) pueden lesionar la mucosa gastrointestinal y han sido asociados a la enfermedad ulcerosa8.

Al respecto, se ha demostrado que los productos de la 5-lipooxigenasa estarían involucrados en la patogénesis de lesiones hemorrágicas en mucosa gástrica de rata, en modelos de daño agudo por AINES y daño crónico inducido por iodoacetamida9. A su vez se evidenció en pacientes con artritis tratada crónicamente con AINES una correlación significativa entre el incremento de la síntesis de LTB4 y la presencia de gastritis química tipo C10.

La participación de los LTs en la fisiopatología de estas lesiones se explicaría por el aumento de la disponibilidad de ácido araquidónico (AA), secundario a la inhibición de la ciclooxigenasa, que llevaría a un incremento de los productos de la 5-lipooxigenasa, enzima involucrada en la síntesis de 5-hidroperoxieico-satetraenoico (5-HPETE), 5 hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) y LTs.

El clonixinato de lisina (CL) (sal de l-lisina del ácido 2-3-piridinocarboxilato) es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) que ha probado ser rápido y efectivo en numerosos ensayos clínicos controlados tanto en modelos de dolor crónico11 como agu-do12, 13; con una muy baja incidencia de efectos adversos menores a nivel gastrointestinal14.

En ensayos previos in vitro, en segmentos colónicos humanos15 histológicamente normales, y en vesículas biliares humanas16 estudiamos el efecto del CL y de la Indo sobre la síntesis de PGs e hidroxiácidos. Los resultados que reiteraron los hallazgos previos in vitro en rata17,18 mostraron que el CL en ninguna de las dos concentraciones inhibió la síntesis basal de PGE2 pero sí produjeron una profunda y significativa disminución de la producción de 5-HETE.

• Con el objeto de verificar los resultados obtenidos en colon aislado in vitro15 estudiamos el efecto de concentraciones terapéuticas de CL e INDO sobre la actividad ciclo y lipooxigenasa en segmentos de colon, de pacientes tratados con estas drogas poco antes de la intervención resectiva por neoplasias de colon, en los que la expresión de COX-2 estaría aumentada20,21.
• Materiales y métodos

Se utilizaron 30 segmentos colónicos histológicamente normales pertenecientes a pacientes que fueron sometidos a hemicolectomía por cáncer de colon. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito para que el tejido resecado fuera utilizado en el estudio.

Además, aquellos en los que se debía evaluar la acción in vivo del clonixinato de lisina (Dorixina®) o de la indometacina, dieron también su consentimiento por escrito para recibir según el caso, una dosis única en bolo endovenoso o una infusión continua del AINE que le correspondiera por sorteo. Fueron excluidos aquellos que estuvieran bajo tratamiento con cualquier medicación que pudiera afectar la producción de eicosanoides como glucocorticoides y AINES.

Los pacientes fueron premedicados con diazepam y los fármacos administrados durante la anestesia fueron: fentanilo, propofol, vencuronio, óxido nitroso y procaína. Los tejidos fueron trasladados desde el quirófano hasta el laboratorio en solución de Krebs a 4°C dentro de las 2 horas de su extracción para su procesamiento.

1. Todas los segmentos colónicos fueron inspeccionados macroscópicamente tomándose muestras para su estudio histopatológico de rutina y para excluir del estudio aquellos con infiltración neoplásica.
3. Medicación
4. 1. Administración del CL en infusión continua

Para lograr una concentración en estado estacionario (Css) de 4 a 6 µg/ml de CL se administraron a 5 pacientes que iban a ser sometidos a hemicolectomía, un bolo EV de 40 mg de CL seguido de una infusión de 70 mg/h, inmediatamente antes de la intervención.

Como control se obtuvieron 5 segmentos colónicos sin tratamiento. Las resecciones colónicas se realizaron entre los 30 y 45 minutos de iniciado el goteo.2. Administración del CL e INDO en bolo Al inicio de la intervención se administró un bolo EV de CL 100 mg, CL 200 mg o INDO 50 mg según sorteo al azar, a 15 pacientes sometidos a hemicolectomía (5 por cada tratamiento).

Como control se emplearon 5 segmentos colónicos de pacientes sin tratamiento. Las resecciones colónicas se realizaron entre 30 a 45 minutos después de administrada la medicación. Las dosis utilizadas corresponden con las terapéuticas de ambas drogas. El comportamiento cinético de la INDO fue tomado de la bibliografía22 y el del CL de un estudio previo con el mismo modelo en vesícula biliar humana16.

Determinación de las concentraciones plasmáticas de CL en los pacientes tratados con una infusión continua o un bolo endovenoso Luego de transcurridos 30 a 45 minutos de administrado el bolo o de iniciada la infusión de CL y simultáneamente con la resección del tejido se extrajeron 5 ml de sangre del brazo contralateral.

Las muestras plasmáticas fueron purificadas empleando una técnica de extracción en fase sólida (cartuchos Sep Pak C18 de Waters) que permite extraer y concentrar la droga presente en el plasma. Los extractivos fueron analizados por HPLC (Siste- ma Spectra Physics) con detección UV a 287 nm, emplean- do una columna de fase reversa (RPC-18, Spherisorb ODS2, 30 cm x 4 mm, P5) y una fase móvil de composición 55% metanol y 45% buffer (NaH2PO4 50 mM, pH 4.48) con un flujo de 0.8 ml/min.

• Las concentraciones de CL corresponden a la droga plasmática total, unida y libre.
• Medición de eicosanoides

La síntesis de los metabolitos del AA se determinó por la técnica de radioconversión que permite estudiar la capacidad de síntesis de PGs de tejidos aislados. Los tejidos fueron incubados dentro de un vial que contiene 2 ml de solución, en un baño Dubnoff a 37°C con agitación y en atmósfera de carbógeno ( 95% de O2 y 5% de CO2).

La actividad de la COX se determinó como la conversión de AA-C14 en sus derivados. Para esto se adicionó a cada uno de los viales 0.25: µCi de AA-C14 y se incubó durante una hora. La determinación de los eicosanoides se realizó en dos pasos sucesivos.1. Extracción y separación de los hidroxiácidos Para medir el 5-HETE, los productos de la lipooxigenasa se extrajeron 3 veces con 2 ml de acetato de etilo a pH 7, se reunieron los extractos orgánicos y los tubos se secaron con una corriente de nitrógeno.

El residuo se suspendió en 0.2 ml de cloroformo/etanol (2:1 vol/vol) y se aplicó en una placa de cromatografía delgada. Las placas utilizadas fueron de TLC de aluminio sílica gel. El estándar de 5-HETE se aplicó y corrió en la placa. Las placas se revelaron en un sistema de solvente consistente en acetato de etilo/isooctano/ácido acético/agua (76: 67: 20: 100, vol/vol).

1. Las manchas se visualizaron con vapores de yodo.
2. Los RF para el ácido araquidónico y 5-HETE fueron 0.85 y 0.70 respectivamente.
3. Los resultados de cada compuesto se expresaron como porcentaje total de radioactividad de la placa y se contaron en contador de centelleo beta.2.
4. Extracción y separación de las prostaglandinas Después de la extracción de los productos de la lipooxigenasa, el medio de incubación se llevó a pH 3-3.5 mediante el agregado de HCl 1N.

Luego se adicionaron a cada muestra 2 ml de acetato de etilo, en tres ocasiones, para extraer las PGs del solvente. Los extractos secos se resuspendieron en 100 µl de metanol y se realizó una cromatografía en placa delgada, corriéndose en paralelo los siguientes testigos: PGE2, PGF2a y 6-ceto-PGF1a.

• La placa se corrió dentro de cubas saturadas con 200 ml de solvente compuesto por benceno:dioxano:ácido acético en una proporción de 60: 30: 3 (v:v).
• Se determinó la radioactividad en un contador de centelleo líquido Bechman y los resultados se expresaron como porcentaje de cpm/100 mg de peso húmedo sobre total de placa.

Medición de la COX-1 y COX-2 por Western Blotting Los segmentos colónicos (n = 5) tomados al azar de un pool de controles no tratados, fueron homogeneizados por sonicación en un buffer Tris 20 mM (pH 7.4) conteniendo inhibidores de proteasas y centrifugados a 1000 rpm por 10 minutos.

Las proteínas fueron separadas electroforéticamente en un gel de poliacrilamida SDS-PAGE según el método de Laemmli23. Las proteínas fraccionadas (50 µg/calle) fueron transferidas a una membrana de nitrocelulosa. La membrana fue bloqueada con leche descremada al 5% en TTBS (Tris – Tween) e incubada con el primer anticuerpo (anti-COX-1 o anti-COX-2) por dos horas a temperatura ambiente.

Luego de los lavados con TTBS, la membrana fue incubada con el segundo anticuerpo (anti-IgG monoclonal de conejo conjugado con fosfatasa alcalina) por una hora, también a temperatura ambiente. La membrana fue revelada con una mezcla de NBT (Nitro blue tetrazolium) y BCIP (5-bromo-4-cloro-3-indolil fosfato) bajo condiciones alcalinas por media hora.

• Drogas El ácido araquidónico 14C fue adquirido en New England Nuclear (actividad específica 56 µCi/mmol).
• Los estándares de PGs y 5-HETE y la Indometacina en Sigma Chemical Company.
• El Clonixinato de lisina (Dorixinaâ) es marca registrada de Laboratorio Roemmers, Argentina.
• Los anticuerpos anti-COX-1 y anti-COX-2 fueron de Santa Cruz Biotechnology Inc.

y el segundo anticuerpo (anti-IgG monoclonal) de Sigma Chemical Company.

1. El resto de los reactivos de Western Blot fueron de Sigma Chemical Company.
3. Estadística

Todos los valores se presentan como media y ES. Las comparaciones entre los grupos se realizaron empleando un Análisis de Varianza (ANOVA) paramétrico de una vía. Cuando el número de grupos fue mayor de dos se efectuó como prueba post-hoc el test de comparaciones múltiples de Student Newman Keuls. Las diferencias se consideraron significativas cuando el valor de p fue igual o menor del 5%. Resultados Efecto de una infusión continua de CL en la síntesis de PGs y 5-HETE Los valores plasmáticos de CL obtenidos 30 minutos después de comenzada la infusión, coincidentes con la resección del colon, oscilaron entre 3.6 y 7.1 mg/ml con un valor medio de 5.7±1.1 mg/ml. Se estudiaron los segmentos colónicos provenientes de 5 pacientes controles y de 5 pacientes tratados con una infusión continua de CL. En las muestras de colon de pacientes control el AA generó únicamente PGE2, no detectándose otros meta-bolitos de la COX. En las muestras tratadas con CL se observó una inhibición significativa (p< 0.01) en la producción de PGE2 de 12.5±0.9 en la condición control a 8.7±0.8 (Figura 1.a) y de 5-HETE de 5.8±0.8 a 3.5±0.8 (p < 0.001) (Figura 1.b). Efecto de un bolo endovenoso de CL e INDO sobre la síntesis de PGs y 5-HETE Se observó que las dos dosis de CL administradas en bolo endovenoso, de 100 mg (5 pacientes) y 200 mg (5 pacientes), inhibieron significativamente (p < 0.001) la producción de PGE2 (Figura 2.a) en los segmentos colónicos, reduciendo los valores control de 15.9±0.9 a 10.7±0.8 y 10.8±0.8 respectivamente. El bolo de 50 mg de INDO (5 pacientes) inhibió significativamente y en mayor grado, respecto del CL, la producción de PGE2 que alcanzó un valor de 4.8±1.2 (Figura 2.a). En cuanto a la acción sobre la 5-lipooxigenasa, se aprecia que ambas dosis del CL (100 y 200 mg), redujeron significativamente (p < 0.001) la producción de 5-HETE, de 5.8±0.8 en la condición control a 4±0.9 y 3,6±0.8 respectivamente, mientras que la dosis de 50 mg de INDO no la modificó (5.2±1.2) (Figura 2.b). Medición de la expresión de las enzimas COX-1 y COX-2 Los estudios de Western Blotting permitieron determinar la expresión de las dos ciclooxigenasas en los segmentos colónicos estudiados. En la figura 3.a y 3.b se comparan las enzimas COX-1 y COX-2 de colon humano, empleando como controles homogenatos de estómago de rata y lisado de macrófagos respectivamente. En la Figura 4 se muestran las densidades de ambas isoformas, obtenidas de 5 segmentos colónicos control no tratados y analizados con el programa Sigma Gel.

• En este gráfico podemos observar que en el colon, a diferencia de la vesícula biliar, no sólo están presentes ambas isoformas de la enzima, sino también que los niveles de COX-2, son alrededor de un 20% mayores que los de COX-1.
• Discusión

Es reconocida la acción citoprotectora y antisecretoria de las PGs24. La mucosa gástrica e intestinal humana producen preferentemente PGE2 y la PGF2a y en menor cantidad PGD2 y PGI225,26. Por otro lado se han descripto a los LTs como mediadores en la enfermedad ulcerosa9.

Al respecto, la infusión de LTD4 a gatos anestesiados resulta en una disminución de la diferencia del electropotencial transmucosa, que se refleja en una caída de la barrera mucosa y un aumento de la secreción de pepsina27. Los AINES clásicos inhiben la ciclooxigenasa sin afectar la vía de las lipooxigenasas.

Por lo tanto el efecto lesivo de los AINES, sobre la mucosa gástrica y colónica, podría deberse no sólo a la disminución de la PGs citoprotectoras sino también a un aumento de los productos de la vía de la 5-lipooxigenasa, que llevarían de manera sinérgica al daño de la misma.

En trabajos previos in vitro efectuados en pulmón y estómago de rata17 y en colon15 y vesícula humana16, hemos observado que concentraciones de CL de 2.5 y 4.1 x 10-5 M no modificaron la producción basal de PGs, dependiente de la COX-1, que sí fue inhibida por 10-7 y 10-6 M de INDO. Así mismo evidenciamos que ambas concentraciones de CL e INDO restablecen los niveles basales de PGs, luego de haberse inducido su aumento con LPS, lo que indicaría que en estas concentraciones inhiben las PGs sintetizadas por la COX-2.

En relación con la vía de la lipooxigenasa observamos una acción diferencial, en razón que ambas concentraciones de CL inhibieron significativamente la producción de 5-HETE, mientras que la INDO no la modificó. Los experimentos in vitro con AINES, suelen dar valores de IC50 mucho más bajos que los encontrados en estudios in vivo, en razón que no tienen en cuenta factores farmacodinámicos y fundamentalmente farmacoci-néticos, como la elevada unión a proteínas, que reduce la cantidad de droga libre que tiene acceso al receptor28.

Por tal razón decidimos estudiar in vivo las modificaciones inducidas por el CL y la INDO, en la actividad de la ciclooxigenasa y lipooxigenasa, a concentraciones plasmáticas alcanzadas por dosis terapéuticas, en segmentos colónicos de pacientes sometidos a colectomía por neoplasia de colon. Dado que en el contexto quirúrgico no era factible la vía peroral, administramos a cinco pacientes dosis de carga seguida de una infusión continua de CL, logrando concentraciones plasmáticas de 5.7±1 µg/ml, que son habituales luego de una dosis oral de 125 mg.

Otro grupo de pacientes recibieron en bolo endove-noso único de 100 (n:5) o 200 mg (n:5) de CL o 50 mg (n:5) de INDO (dosis terapéuticas de ambas drogas). Las dosis de CL inducen a tiempo cero concentraciones aproximadas de 30 a 60 µg/ml respectivamente.

• En ambas condiciones experimentales el CL disminuyó significativamente la producción de PGE2, única PG sintetizada por el colon y el 5-HETE.
• Este último hecho avalaría una acción inhibitoria sobre la 5-lipooxigenasa, primera enzima del camino metabólico de los HETEs y LTs.
• Por su parte la INDO redujo significativamente y en mayor grado que el CL la PGE2 pero no modificó la actividad lipooxigenasa.

El análisis de la densidad de las bandas de Western Blotting arrojó que ambas isoformas se expresan en segmentos de colon sin infiltración neoplásica, y que los niveles de COX-2 son un 20% mayores. Al respecto, Eberhart y col han observado que la COX-2 se expresa en altos niveles en cáncer de colon29.

1. Estudios clínicos con AINES han demostrado menor incidencia, un enlentecimiento en la progresión y regresión de poliposis y cáncer de colon20, 21.
2. A pesar que poco se conoce acerca del rol de la COX-2 en la carcinogénesis, se han descrito mecanismos en los que participan tales cambios en ese sentido como el incremento de la angiogénesis, la adhesión celular y la resistencia a la apoptosis6, 30.

Teniendo en cuenta que en un estudio previo in vivo, con la misma metodología en vesícula biliar humana16, que sólo expresa COX-1, el CL no redujo los niveles basales de PGE2, PGI2 y PGF2a y que en un experimento in vivo en rata hemos evidenciado el efecto inhibitorio selectivo del CL sobre la síntesis de PGs inducida por LPS18, puede inferirse que la reducción en los niveles de PGs en el colon debería atribuirse a una acción inhibitoria del CL sobre la COX-2.

1. La importancia de estos resultados reside en que los fármacos en estudio, administrados a pacientes poco antes de la resección del colon, en dosis semejantes a las habituales de uso clínico, muestran coincidencia con los efectos sobre ciclooxigenasa y 5-lipooxigenasa observados en estudios previos in vitro15, provenientes de igual tipo de pacientes.
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Eur J Clin Pharmacol 1996; 49: 351-4. Fig.4.- Densidad de las bandas correspondientes a homogenatos de colon humano, determinadas mediante el programa Sigma Gel. La posición relativa de la banda fue calculada a partir de los RF obtenidos usando marcadores de peso molecular marca Bio Rad Fig.2.– Efecto de un bolo endovenoso de Clonixinato de lisina (100 y 200 mg) e Indometacina (50 mg) in vivo sobre la síntesis de PGs (2.a) y 5-HETE (2.b).

Fig.3.– Western Blotting para isoformas de la COX en el colon humano. A: Membrana de nitrocelulosa revelada con un anticuerpo monoclonal contra la enzima COX-1. El control positivo corresponde a un homogenato de estómago de rata control. B: Membrana de nitrocelulosa revelada con un anticuerpo monoclonal contra COX-2.

El control positivo corresponde a un lisado de macrófagos. Fig.1.– Efecto de una infusión continua de Clonixinato de lisina in vivo sobre la síntesis de PGs (1.a) y 5-HETE (1.b). : ACCION DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS SOBRE LA ACTIVIDAD LIPOOXIGENASA Y CICLOOXIGENASA COLONICA DE PACIENTES CON NEOPLASIA DE COLON

¿Qué medicamentos inhiben la COX-1 y COX-2?

AINES inhibidores de ciclooxigenasa COX1 y COX2 Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se clasifican en tres categorías: 1) drogas que causan inhibición competitiva reversible, 2) aquellas que provocan inhibición no competitiva (radicales libres), y 3) aquellas que causan inactivación tiempodependiente irreversible.

1. Dentro de su mecanismo de acción: a.
2. Daño tisular, inflamación y transmisión del dolor: • Indicadores y modulación del dolor.
3. Mediadores químicos asociados y consecutivos con el daño tisular.b.
4. Antinociceptores periféricos modulados por AINES: • Cascada del ácido araquidónico.
5. Inhibición de la ciclooxigenasa.c.

Inhibición de la lipooxigenasa.d. Acciones inhibitorias de prostaglandinas, interfiriendo con los procesos de la membrana celular.e. Antinociceptores centrales modulados por AINES. El mecanismo de acción de inhibición de la ciclooxigenasa representa quizá el mecanismo de acción analgésico de estos medicamentos.

¿Que inhibe el ibuprofeno un antiinflamatorio no esteroideo AINE que evita la inflamación?

Los AINEs ejercen su actividad antiinflamatoria a través de la inhibición de la COX-2 en el sitio de la inflamación.

¿Qué pasa si se inhibe la COX-1?

Texto completo La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la síntesis de las prostaglandinas, a través de la oxidación del ácido araquidónico. Las prostaglandinas realizan tanto funciones relacionadas con la homeostasis de diversos órganos como con el dolor, la inflamación y el desarrollo de neoplasias.

1. En 1971, sir John Vane sugirió que el mecanismo más importante de acción de los medicamentos parecidos a la aspirina era la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas.
2. Hoy sabemos que la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides interfieren con la acción de la COX 1,
3. Los estudios iniciales demostraron que la actividad de la COX se puede incrementar en células activadas, y que esta actividad no es inhibida totalmente por los corticosteroides 2,

Esta evidencia llevó al descubrimiento de la existencia de dos isoformas de la COX, denominadas COX-1 y COX-2. Aunque ambas ciclooxigenasas tienen similar afinidad por el ácido araquidónico, y son homólogas en un 90%, presentan diferente afinidad por el sustrato y se encuentran en distintos lugares dentro de la célula.

• También hay diferencias en los genes que codifican las dos enzimas.
• Ciclooxigenasa-1 (COX-1) La COX-1 desempeña un papel importante en la síntesis de los prostanoides para propósitos fisiológicos y regula funciones como la protección gastrointestinal, la homeostasis vascular, la hemodinámica renal y la función plaquetaria.

El gen de la COX-1 mide aproximadamente 22 kb, tiene 11 exones y procede de una duplicación de un gen común muy ancestro. Se encuentra en el cromosoma 9 y su región promotora no tiene caja TATA pero sí que contiene muchos lugares de transcripción, lo que sugiere que su gen es del tipo de «genes de mantenimiento».

En la célula, generalmente la COX-1 se encuentra en el citoplasma o cerca del retículo endoplásmico. Aunque la COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, sus valores cambian durante el desarrollo. La estructura proteica de ambas enzimas es similar, con una homología superior al 90%. El peso molecular de la COX-1 es aproximadamente de 69,05 kD, y los exámenes cristalográficos han demostrado diferencias estructurales derivadas de la secuencia de aminoácidos.

Su estructura presenta dos dominios, el que se une a las membranas está constituido por cuatro hélices que forman un canal que permite la entrada del ácido araquidónico de la membrana al lugar con actividad enzimática. En esta región hay dos lugares activos, uno que cataliza la ciclooxigenación y otro la perooxidación 3,4,

Ciclooxigenasa-2 (COX-2) Aunque la existencia de varias isoformas de la COX había sido postulada a mediados de los años setenta, no fue hasta comienzo de los noventa cuando se obtuvieron evidencias concretas de una segunda isoforma de la COX, que no se encuentra presente normalmente en la célula pero aparece rápidamente tras la exposición de la célula a agentes como lipopolisacáridos o citocinas proinflamatorias, y regula la producción de los prostanoides que participan en la inflamación y en otros procesos no inflamatorios, tanto fisiológicos como patológicos 3,5,

Por este motivo se denominó a la COX-2 forma inductible, y a la COX-1 forma constitutiva 6, La COX-2 tiene un gen de menor tamaño, localizado en el cromosoma 1, mide aproximadamente 8,3 kb y contiene 10 exones. Su región promotora tiene lugares de ligadura que se sabe que reconocen a los glucocorticoides, a la interleucina-6 y a otras citocinas 7,

• En la célula, la COX-2 se encuentra fundamentalmente en la región perinuclear y en la membrana nuclear 4,
• Su aparición en las células puede ser estimulada o inducida en muchos tipos de ellas 4, incluidas las relacionadas con la respuesta inflamatoria, aunque estudios recientes han demostrado que se expresa constitutivamente en diferentes puntos del aparato genital masculino y femenino y durante los procesos relacionados con la ovulación, la implantación ovular, la inducción del parto y la reproducción.

También se expresa en diferentes tipos de neuronas y participa en la transformación cancerosa, en este caso a través de mecanismos de resistencia a la muerte programada (apoptosis). El mecanismo de acción en estos casos no es simplemente el de la inhibición de las prostaglandinas sino también el acoplamiento o la interferencia con las funciones de otras proteínas.

Su peso molecular es de 69,09 kD. Estructuralmente la COX-1 y la COX-2 son parecidas, pero el sitio de unión para el ácido araquidónico es diferente. La COX-2 presenta un canal más amplio, que le permite el acceso a AINE de gran tamaño que no penetrarían en el canal de la COX-1. Su estructura tridimensional consta de tres unidades independientes: una similar al factor de crecimiento epidérmico 2, otra en la membrana y otra en la que contiene los dominios enzimáticos.

Además de las diferencias génicas comentadas, de distribución, regulación, expresión y estructura, ambas enzimas se activan por diferente estímulo, usan diferentes pooles de sustrato y se acoplan a diferentes fosfolipasas A2. En células murinas, cuando la actividad de la COX-2 se bloquea, el ácido araquidónico liberado por ciertos estímulos no se puede convertir en prostaglandinas, aunque exista actividad de COX-1 en la célula.

• Las ciclooxigenasas y el tracto gastrointestinal La PGE2 reduce la producción del ácido gástrico y produce vasodilatación de la mucosa.
• Además, aumenta la secreción de moco, jugo gástrico y bicarbonato duodenal.
• En los seres humanos la mayoría de las prostaglandinas con efecto protector de la mucosa gástrica son sintetizadas a través de la COX-1.

Sin embargo, en los cánceres de colon humano, la COX-2 se expresa en grandes cantidades 3, Las ciclooxigenasas renales En condiciones normales las prostaglandinas se producen en diferentes regiones anatómicas del riñón. Su supresión a través del bloqueo de la COX-1 puede ser el mecanismo más importante de la nefrotoxicidad producida por los AINE.

• Por ejemplo, las prostaglandinas PGI2, PGE2 y PGD2 disminuyen la resistencia vascular mediante la dilatación de los vasos medulares y el aumento de la perfusión del riñón.
• Esto produce redistribución del flujo sanguíneo desde la corteza renal a las nefronas de la región yuxtamedular.
• La inhibición de estas prostaglandinas tiende a disminuir la perfusión renal total y a redistribuir el flujo sanguíneo hacia la corteza.

En situaciones extremas, esto culmina en una vasoconstricción renal aguda e isquemia medular que puede desembocar en fallo renal agudo. Además, la PGE2 tiene un efecto diurético y natriurético, de ahí la retención hidrosalina que producen los AINE. La PGE2 junto con la PGI2 mantienen el filtrado glomerular.

• La síntesis renal de las prostaglandinas es un mecanismo fisiológico para contrarrestar la disminución de la perfusión renal.
• La reducción del flujo sanguíneo ocurre en situaciones de contracción volumétrica.
• En estas circunstancias las PG generan una vasodilatación compensatoria de la vasculatura renal que contrarresta el efecto de la estimulación del eje renina-angiotensina-aldosterona.

El mantenimiento de las funciones renales en pacientes con fallo cardíaco, cirrosis e insuficiencia renal depende de la acción vasodilatadora de las prostaglandinas. La PGE2 y la prostaciclina que intervienen directamente en este efecto vasodilatador son sintetizadas a través de la vía de la COX-1.

En situaciones de deprivación salina se ha visto expresión de COX-2 en la mácula densa renal 9,10, Las ciclooxigenasas en la artritis Tanto en el líquido sinovial como en la membrana sinovial de los pacientes con artritis se detecta COX-1 y COX-2 a nivel proteico y de ARNm 11,13, En ambos casos las células responsables son células mononucleadas de estirpe monocítico-fagocitario.

La contribución de cada una de estas dos isoformas a la síntesis de las prostaglandinas aún no se conoce con exactitud. Existen datos que señalan que la producción de PG puede depender casi exclusivamente de la COX-2, incluso en presencia de la COX-1.

En sistemas murinos in vitro la síntesis de PG es dependiente del acoplamiento entre las fosfolipasas y las ciclooxigenasas. Por ejemplo, el tratamiento con mitógenos de fibroblastos produce un aumento en la liberación de PG. Si se bloquea la expresión de COX-2 no se producen PG, aun en presencia de COX-1.

Esto, en humanos, explicaría cómo inhibidores selectivos de la COX-2 podrían inhibir la síntesis articular de PG (dolor e inflamación), aun en presencia de grandes cantidades de COX-1 en la membrana sinovial y en las células del líquido sinovial 12-14,

Otras funciones de las ciclooxigenasas La COX-1 se encuentra en las neuronas de todo el cerebro, sobre todo en el área frontal. En los neonatos existen valores elevados de expresión de COX-2 en la región frontal, que se mantienen más reducidos en la edad adulta. En algunos animales, y quizás también en seres humanos, la COX-2 también se expresa en la médula espinal 15,

La COX-1 y la COX-2 se expresan en el epitelio uterino durante la etapa inicial del embarazo. Ambas pueden ser importantes para la implantación del óvulo y para la génesis y desarrollo de la placenta 16, Diversos estudios epidemiológicos han encontrado relación entre la ingestión de aspirina y el riesgo de cáncer de colon.

También se ha visto que algunos antiinflamatorios reducen el número de pólipos adenomatosos en pacientes con poliposis familiar. En el cáncer de colon y en los carcinomas colorrectales se ha visto una elevada expresión de COX tanto a nivel proteico como de ARNm. Estudios recientes sugieren la asociación de la COX-2 y la carcinogénesis de colon.

También se han encontrado valores elevados de COX-2 en modelos murinos de poliposis familiar, y en roedores con carcinoma de colon incluido químicamente se ha observado que inhibidores selectivos de la COX-2 suprimen la formación de los adenomas 8,17-20,

La conexión entre la COX y la enfermedad de Alzheimer está basada en estudios epidemiológicos. Se ha comprobado que el contenido de COX-2 en el tejido cerebral de los pacientes con Alzheimer es más bajo de lo normal, lo que puede reflejar una excesiva pérdida de neuronas en los estadios avanzados de la enfermedad 21,

Las ciclooxigenasas y los nuevos antiinflamatorios Una de las áreas con más futuro en la investigación es el desarrollo de sustancias químicas que sean inhibidores específicos de la COX-2. Se han desarrollado una variedad de ensayos biológicos para definir la actividad de los AINE contra la COX-1 y la COX-2.

1. Con esos ensayos se ha podido comprobar que los diferentes AINE poseen un efecto inhibidor variable.
2. In vitro, algunos parecen inhibir más selectivamente la COX-2 que la COX-1, sin embargo la relevancia clínica de estos ensayos es dudosa.
3. Contrariamente, parece tener más significado clínico la especificidad de la inhibición.

El concepto de especificidad es un concepto in vivo que refleja la capacidad de supresión de la COX-2 clínicamente (inflamación) sin inhibir clínicamente la COX-1 (ausencia de efectos gástricos y ausencia de efectos sobre la función plaquetaria). Hasta el momento, ninguno de los AINE disponibles ha demostrado tener un efecto específico sobre la COX-2.

• No obstante, hay dos moléculas que reúnen esta cualidad y que aparecerán en el mercado en breve.
• Su efecto sobre la inflamación y dolor y la ausencia de efectos secundarios relevantes parece que supondrán un paso importante en la terapéutica de las enfermedades inflamatorias.
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¿Cómo actúa la COX-1 y COX-2?

Existen dos isoformas de COX en animales: COX – 1 que mantiene una producción fisiológica normal de prostaglandinas, y COX – 2, que es inducida por citoquinas, mitógenos y endotoxinas en células inflamatorias, y que es la responsable de la producción de prostaglandinas en el proceso inflamatorio.

¿Cómo se llama la enzima que bloquean los AINEs en accion analgésica?

Antiinflamatorios no esteroideos ( AINEs ) Bloquean una enzima (ciclooxigenasa) que facilita una reacción química en el cuerpo fundamental para la formación de sustancias que pueden producir inflamación.

¿Qué medicamento inhibe la COX-3?

De los medicamentos involucrados en la prueba (tabla 1) hallaron que el fena- cetín y el acetaminofen son los únicos de estos que inhibe en forma selectiva la COX-3 a bajas concentraciones, el ibuprofeno y el diclofenaco inhibieron las tres formas de la COX y la dipirona inhibió la COX-1 y la COX-3.

¿Qué fármaco inhibe la COX-2?

Editorial Actitud ante los inhibidores selectivos de COX–2 Attitude before COX–2 selective inhibitors José Luis López–Zaragoza Alfonso Gulias–Herrero Carlos Gutiérrez–Cirios Ma. del Carmen Cárdenas–Cortés Eduardo Carrillo–Maravilla Hiram Terrazas–Solís Andrés Catzin–Kuhlmann Armando Flores–Rebollar Armando Villegas–Jiménez José Luis López–Zaragoza Dirección de Medicina Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Correo electrónico: [email protected] Recibido el 23 de febrero de 2005.

• Aceptado el 23 de febrero de 2005.
• Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa–2 (COX–2) o coxibs como una nueva clase de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se introdujeron en el mercado a partir de 1999 y desde entonces se han comercializado para uso clínico: celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib y rofecoxib.

Su mecanismo de acción se basa en la inhibición selectiva y eficiente de conversión del ácido araquidónico a prostaglandina H 2 por la COX–2, la cual se sobreexpresa en tejidos inflamados, sin inhibir los efectos citoprotectores y fisiológicos de la COX–1 en la mucosa gástrica y otros órganos.

Los estudios de equivalencia han demostrado que para el control de la analgesia e inflamación son equiparables a las dosis terapéuticas de naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno, sin embargo, se les reconoce una menor toxicidad gástrica. Y ésta ha sido el principal estímulo para la investigación, el uso clínico y la mercadotecnia que durante estos años ha constituido una esperanza en relación con los AINES no selectivos.

Sin embargo, el futuro promisorio, ofrecido por estos inhibidores selectivos ha terminado.1– 4 En septiembre 30 de 2004, Merck & Co., Inc., anunció el retiro voluntario de rofecoxib (Vioxx®) del mercado de Estados Unidos y del mundo entero debido al incremento de casos de infarto agudo del miocardio (IAM) y enfermedad vascular cerebral (EVC) después de 18 meses de consumo continuo.5 A partir de entonces, se ha informado en la literatura médica y revisado de forma retrospectiva el riesgo cardiovascular (CV) que representan.6 MECANISMOS DE LA TROMBOSIS Aunque de manera reciente se haya suspendido el uso de rofecoxib, a partir de 1999 se han postulado diversas hipótesis acerca de los mecanismos de los coxibs para promover la aterotrombosis.

• Por una parte inhiben la formación de prostaciclina (PGI 2 ) –vía isoenzimas COX–2 en células endoteliales macrovasculares–, esta prostaglandina es un vasodilatador potente e inhibe a las células musculares lisas y la agregación plaquetaria.
• Sin embargo, los coxibs no inhiben la formación de tromboxano A 2 (TXA 2 ) –vía isoenzimas COX–1– y favorecen la agregación plaquetaria al inhibir PGI 2,

Estos dos mecanismos condicionan vasoconstricción, la activación plaquetaria y la proliferación celular de músculo liso. Se ha postulado que la ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria. Los mediadores proinflamatorios de ésta inducen la sobreexpresión de COX–2 en monocitos, células endoteliales, músculo liso y macrófagos de la placa ateroesclerótica. La sobreexpresión de la COX–2 condiciona la producción de TXA 2, dado el gran contenido de sintetasa de tromboxanos y, por lo tanto, puede predisponer al desarrollo de aterotrombosis y eventualmente a la muerte. De manera alterna, la prostaglandina H 2 producida por monocitos, macrófagos y células endoteliales puede ser utilizada por la sintetasa de tromboxanos plaquetaria, a través de un mecanismo de “metabolismo transcelular” y de ese modo no se requiere de la actividad de la COX–1 plaquetaria bloqueada por la aspirina. La COX–2 está presente en plaquetas y puede representar un mecanismo adicional en síntesis de tromboxanos y por lo tanto de trombogénesis.7 En el año 2000 se informó del desarrollo de trombosis en cuatro pacientes con enfermedad del tejido conectivo que recibían tratamiento con coxibs 8 y en resultados de múltiples estudios de laboratorio se ha mostrado que la PGI 2 modula las acciones cardiovasculares de TXA 2 ; que la COX–2 regula la capacidad de las células cardiacas de sobrevivir a isquemia repetida en conejos y existen estudios donde se ha demostrado que la administración de celecoxib incrementa el riesgo de trombosis en coronarias caninas. Se ha informado que la inactivación irreversible de la aspirina sobre la COX–1 puede ser antagonizada por ibuprofeno y los coxibs. El orden de potencia para este proceso inhibitorio es ibuprofeno > celecoxib > valdecoxib > rofecoxib > etoricoxib. Al parecer el antagonismo involucra la competencia por el sitio enzimático activo.9 La seguridad cardiovascular de esta clase farmacoterapéutica ha sido cuestionada a la luz de diversas publicaciones recientes y que a continuación se detallan, con el fin de conocer el riesgo que conlleva su administración. ESTUDIO VIGOR La teoría trombogénica relacionada con los coxibs surgió con los resultados del estudio Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) realizado entre 1999–2000, 10 el cual se diseñó para comparar la toxicidad gastrointestinal de rofecoxib y naproxeno en 8,076 pacientes con artritis reumatoide (AR). Se utilizaron dosis altas de ambos fármacos (50 mg vs.1,000 mg al día, respectivamente) y con un periodo de seguimiento promedio de nueve meses. Se informó un incremento de 2.38 veces el riesgo relativo (RR), (IC 95%, 1.4 a 4.0, P = 0.0016) de eventos cardiovasculares trombóticos en los pacientes tratados con rofecoxib. El uso de aspirina no fue permitido a pesar que en 4% de la muestra incluida existía una indicación clara para ello, al final, estos pacientes constituyeron 38% de los complicados con IAM y presentaron eventos CV con mayor frecuencia, RR 4.9 (IC 95%, 1.4 a 16.9) probablemente debido a la existencia de aterotrombosis previa y sintomática. No se demostró asociación entre hipertensión e IAM. Efectivamente hubo un menor número de efectos gastrointestinales adversos en el grupo de rofecoxib que en el de naproxeno (3.5 vs.4.9%) y la tasa de suspensión del tratamiento fue menor en el grupo de rofecoxib que en el de naproxeno (7.8 vs.10.6%). De este estudio hay que resaltar que las dosis utilizadas fueron superiores a las empleadas de manera habitual, que si bien los efectos gastrointestinales fueron mínimos para el rofecoxib, tampoco fueron tan importantes en el grupo tratado con naproxeno, que los eventos CV se presentaron en un periodo relativamente corto de administración y que como conclusión se argumentó que el naproxeno proporcionaba un efecto “cardioprotector” que el rofecoxib no ofrecía y que esto fue dado por la inhibición selectiva de la COX–2 a dosis terapéuticas altas y que la menor tasa de IAM en el grupo tratado con naproxeno necesitaba confirmaciones futuras. ESTUDIO CLASS En el año 2000, el estudio CLASS comparó celecoxib contra ibuprofeno o diclofenaco en pacientes con osteoartrosis o AR y no demostró diferencias en IAM, sin embargo, se postuló un efecto protrombótico en pacientes que utilizaron celecoxib 11, En una revisión posterior de este mismo informe se llevó a cabo una comparación con cuatro estudios más y paradójicamente concedió al celecoxib el no tener efecto en el número absoluto de IAM.12 Cleland, et al. postularon que las diferencias entre el estudio CLASS y el estudio VIGOR pudieron ser dadas por las dosis bajas de aspirina empleadas en el estudio CLASS y a la falta de aspirina en 4% de los pacientes con factores de riesgo CV del estudio VIGOR. Sin embargo, esa hipótesis puede ser falsa dado que en el estudio CLASS todos los pacientes que utilizaron aspirina presentaron tasas de IAM más elevadas que los pacientes que no la tomaron y este número de IAM en pacientes que ingieren aspirina puede ser considerado como un marcador de pacientes con riesgo CV elevado. Aunque en el estudio CLASS los eventos CV no se observaron con una frecuencia alta, su diseño no fue óptimo para la detección de estos eventos y se informó que el riesgo CV era probablemente un efecto de todos los coxibs. Eric Topol, et al., en la Clínica Cleveland de Ohio realizaron un metaanálisis tomando en cuenta los estudios comparativos de los inhibidores selectivos de COX–2 VIGOR –8,076 pacientes–, CLASS –8,059 pacientes– y dos ensayos menores que comparan rofecoxib con nabumetona (1,000 pacientes en cada estudio) y se encontró que los pacientes que tomaban rofecoxib tenían más riesgo de desarrollar eventos CV mayores tales como angina inestable, IAM y EVC en comparación con el grupo que ingería naproxeno, RR 2.38 (IC 95% 1.39–4.0, P = 0.002) o placebo.13 Estos autores hicieron hincapié en la necesidad de caracterizar y determinar el riesgo verdadero mediante un ensayo prospectivo diseñado específicamente para ello. ESTUDIO APPROVe En el estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx, (APPROVe), se investigó el efecto del tratamiento a tres años con rofecoxib en la recurrencia de pólipos neoplásicos del colon en pacientes con historia de adenomas colónicos. El estudio inició en el año 2000, ingresaron 2,586 pacientes y se compararon 25 mg de rofecoxib vs. placebo. Se estratificó por centro y uso o no uso de aspirina. Después de 18 meses de seguimiento, 26 pacientes del grupo que recibió placebo y 46 que tomaban rofecoxib habían presentado un evento tromboembólico grave, sin embargo, hay que resaltar que los pacientes en el grupo de rofecoxib utilizaron una mayor cantidad de antihipertensivos, hipolipemiantes y otros antiagregantes plaquetarios, lo cual de manera indirecta señala que estos pacientes tenían un mayor riesgo cardiovascular. Las tasas de eventos absolutos fueron 0.78 eventos por 100 años–paciente para el placebo y 1.5 eventos por 100 años–paciente para el rofecoxib. Comparado con el placebo el grupo de rofecoxib presentó un mayor riesgo de eventos CV confirmados (riesgo relativo, 1.92: IC 95% 1.19–3.II).14 Este estudio se publicó recientemente y con sus resultados Merck® decidió retirar del mercado a rofecoxib. ESTUDIO TARGET El estudio The Therapeutic Artritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET) realizado en 18,325 pacientes con osteoartritis, de 50 años de edad o más, fueron aleatorizados a lumiracoxib 400 mg una vez al día, naproxeno 500 mg dos veces al día, o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. Se estratificó para el uso de dosis bajas de aspirina y por edad. Se presentaron 18 eventos de IAM en los pacientes que ingerían lumiracoxib contra otros 10 casos de IAM en el grupo tratado con naproxeno; cuando se comparó lumiracoxib vs. ibuprofeno tampoco se demostraron diferencias significativas. Este estudio demostró una razón de riesgo no significativa de 1.77 (IC 95%, 0.82–3.84) para el desarrollo de IAM en pacientes asignados a los diferentes grupos y de forma independiente de la ingestión de aspirina. Se concluyó que la ingestión de lumiracoxib era un tratamiento apropiado para los pacientes con osteoartrosis, quienes tenían un riesgo CV elevado y quienes tomaban dosis bajas de aspirina. Sin embargo, el estudio presenta algunas limitantes, entre ellas la de tener un gran número de pérdidas en el seguimiento (> 20%) y el que los pacientes con enfermedad vascular establecida, que podrían ser los pacientes más vulnerables, fueron excluidos de este estudio al igual que en el estudio CLASS.15 ESTUDIO CORONARY–ARTERY BYPASS GRAFTING (CABG) SURGERY Entre 2003 y 2004 un ensayo clínico controlado, comparó parecoxib y valdecoxib contra placebo para el control de dolor postoperatorio en pacientes a quienes se les realizó cirugía de revascularización cardiaca y mostró un mayor número de IAM y EVC en aquellos pacientes asignados a los coxibs –oral y parenteral–, con tan sólo 10 días de tratamiento total y a un mes de seguimiento. Los pacientes con al menos un evento adverso confirmado se presentaron en 7.4% en cada grupo coxib vs.4.0% en el grupo placebo, con una razónde riesgo de 1.9 (IC 95% 1.1 a 3.2; P = 0.02), para cada comparación contra el grupo placebo. Los eventos CV (incluidos IAM, muerte de origen cardiaco, EVC y embolismo pulmonar) fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con parecoxib y valdecoxib: 2.0% vs.0.5%; razón de riesgo, 3.7 (IC 95%, 1.0 a 13.5; P = 0.03). Los eventos CV se presentaron a pesar de la administración de aspirina. Tomando como conclusión que su uso se asocia con una incidencia mayor de eventos CV y cuestionando su utilidad en tales circunstancias.16 En mayo de 2004 se publicó un estudio de casos y controles que incluyó 54,475 pacientes de seis años de edad en adelante y que investigó la asociación de IAM y la ingestión de diversos AINES, se encontraron 10,895 casos de IAM y a continuación se parearon con cuatro controles con base en la edad, género y mes de aparición del IAM. Se encontró que la ingestión habitual de rofecoxib estaba asociada con una razón de momios (OR) mayor de padecer IAM en comparación con celecoxib (1.24; IC 95%: 1.05 – 1.46, P = 0.011) y comparando con otros AINES (1.14; IC 95% 1.00–1.31; P = 0.054). Se realizó un ajuste por la dosis ingerida y por los días de tratamiento y se encontró que a mayor dosis ingerida mayor era la razón de momios y que el riesgo CV del uso de rofecoxib entre uno y 90 días era mayor comparado con celecoxib, pero que después de 90 días el riesgo de desarrollar IAM no mostraba diferencias (0.96; IC 95%, 0.72 a 1.25). El uso de celecoxib no se asoció con un aumento de casos de IAM y sugirió que el uso de rofecoxib por un periodo aún más corto que en el estudio VIGOR era también un factor de riesgo.17 Posteriormente fue publicado otro análisis que comparó cohortes diferentes y poblaciones no relacionadas, con observaciones indirectas y no aleatorizadas donde se mostró que los riesgos relativos para la comparación entre celecoxib y otros AINES no era significativa ni para la población entera ni para el subgrupo de pacientes que no tomaba aspirina.18 Dado el diseño de este estudio, es por lo que las conclusiones deben tomarse con reserva. ESTUDIO APC Con base en lo anterior, la seguridad de celecoxib fue cuestionada por el Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos que de manera reciente suspendió el estudio Adenoma Prevention with Celecoxib (APC). Los pacientes que ingerían 400 mg y 800 mg al día y con una duración promedio del tratamiento de 33 meses, mostraron tener un riesgo 2.5 veces mayor para el desarrollo de un evento CV grave comparado con el grupo placebo. La incidencia anual de muerte de origen CV, EVC, IAM o insuficiencia cardiaca fue de 3.4 eventos por 1,000 años–paciente en el grupo placebo, 7.8 eventos por 1,000 años–paciente en el grupo de celecoxib a 200 mg dos veces al día y de 11.4 eventos en el grupo que se le administró 400 mg dos veces al día.19 De este estudio se desprende que las dosis empleadas fueron mayores a las recomendadas para el control del dolor y de la inflamación, que el tiempo de administración fue prolongado y que los eventos CV se presentaron a pesar de la administración concomitante de aspirina. Aunque éstos son hallazgos importantes que podrían culminar con la suspensión del mercado de celecoxib, FDA analizará los resultados disponibles, para llevar a cabo una acción reguladora en las próximas semanas. ESTUDIO KAISER PERMANENTE En el estudio de casos y controles de la cohorte Kaiser Permanente de California, entre 1999 y 2001, se estudiaron a todos los consumidores de AINES, con edades entre 18 y 84 años. Los pacientes con IAM y con muerte súbita cardiaca fueron identificados y pareados con cuatro controles para edad, género y plan de salud por región y se comparó el uso habitual de coxibs y AINES no selectivos contra la exposición remota a cualquier AINE y de forma adicional se comparó rofecoxib vs. celecoxib. Se obtuvieron 2.302,029 años–persona de seguimiento, con 8,143 casos de enfermedad coronaria, de los cuales 2,210 (27.1%) fueron letales. La razón de momios multivariada de rofecoxib contra celecoxib para todas las dosis, fue de 1.59 (IC 95%, 1.10–2.32, P = 0.015); para rofecoxib 25 mg/día o menos, 1.47 (IC 95%, 0.99–2.17, P = 0.054); y para rofecoxib más de 25 mg/día, 3.58 (IC 95%, 1.27–10.11, P = 0.016). Para naproxeno contra el uso remoto de AINES la razón de momios ajustada fue de 1.14 (IC 95%, 1.00–1.30, P = 0.05) y se concluyó que el uso de rofecoxib añadió riesgo de enfermedad coronaria grave cuando se comparó contra el uso de celecoxib. A diferencia del estudio VIGOR el uso de naproxeno no protegió de enfermedad coronaria grave. Con base en estos resultados, la interpretación brindada al público fue que rofecoxib pudo ser responsable de un total de 88,000 a 140,000 casos adicionales de enfermedad cardiaca tan sólo en Estados Unidos entre 1999 y 2004.20 NAPROXENO Y RIESGO CARDIOVASCULAR El efecto antiagregante plaquetario del naproxeno está basado en la revisión sistemática de todos los estudios de rofecoxib conducidos por Merck® (menos efectos cardiovasculares en el grupo de naproxeno) y tres estudios recientes de casos y controles que encontraron que éste se asocia con una reducción modesta (16 a 39%) para el desarrollo de arteriopatía coronaria grave. Sin embargo, no todos los estudios han demostrado este efecto cardioprotector. A partir del año 2000 en la literatura médica se ha manifestado el interés del efecto benéfico de los AINES en la enfermedad de Alzheimer. Su uso fue promovido por resultados de estudios previos donde se ha argumentado que existen mecanismos inflamatorios que contribuyen con la progresión de esta enfermedad.21 Dado que al inicio existían efectos promisorios en el uso de AINES fueron diseñados ensayos clínicos controlados con el fin de demostrar tal efecto.22 Aisen, et al. demostraron que tras un año de tratamiento y seguimiento, el rofecoxib y las dosis bajas de naproxeno no disminuyen la progresión del deterioro cognitivo en esta enfermedad.23 Sin embargo, en otra revisión se encontraron datos que sugerían que los AINES podrían mejorar dicho deterioro.24 Con el empleo de rofecoxib o placebo, se apreció que en hombres con Alzheimer las tasas de eventos CV trombóticos eran similares y que debido a que la totalidad de los datos no era consistente con un aumento en el riesgo CV en pacientes que ingerían rofecoxib, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH) financiaron el Alzheimer’s Disease Anti–Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) para comprobar este efecto. Sin embargo, este estudio fue suspendido en diciembre de 2004 debido al número “elevado” de eventos cardiovasculares. La información emitida por los NIH ( http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od-20.htm ) no es precisa, debido a que no se brindan detalles de los casos que se presentaron en el grupo asignado a naproxeno, a celecoxib y al grupo placebo. Se informó que el número de eventos cardiovasculares fue 50% mayor en el grupo tratado con naproxeno que en el grupo placebo. De acuerdo con los autores, los eventos adversos ocurrieron solamente en 3.7% del grupo que recibió naproxeno, comparado con 2.5% de eventos presentes en el grupo placebo, riesgo pequeño, tomando en cuenta que los participantes eran mayores de 70 años de edad ( http://www.acponline.org/weekly/2005/2/8/index.html ). OTROS EVENTOS ADVERSOS Al igual que todos los AINES no selectivos, en el rubro de los eventos adversos se han informado casos del empeoramiento de la hipertensión arterial, agravamiento de la insuficiencia cardiaca, de mayor riesgo de hemorragia cuando se combinan con antagonistas de la vitamina K, de disfunción renal, de reacción dérmica fija a drogas, de meningitis aséptica recurrente, etc.25 32 De manera relevante se han presentado casos de disminución momentánea de la agudeza visual al utilizar rofecoxib y celecoxib. En cuatro de siete pacientes informados (edad promedio 67.2 años) el tiempo de aparición después de la ingestión fue una semana o menos, uno de los pacientes presentó la disminución pocas horas después de la ingestión del coxib y en la mayoría de los pacientes se apreció una mejoría de los síntomas después de la suspensión del fármaco. En el año 2003 este evento se había informado en los siguientes casos, para celecoxib 230; rofecoxib 244; diclofenaco 410; ibuprofeno 429 e indometacina 262. Como se observa, las frecuencias parecen ser menores para los coxibs, sin embargo, esto puede ser debido a un efecto confusor y/o estar relacionado con el tiempo de uso clínico, debido a que no todos estos productos comparten el mismo periodo en uso. Se ha argumentado que la inhibición en la síntesis de las prostaglandinas y otros compuestos relacionados son la génesis de estas alteraciones.33 LECCIONES APRENDIDAS La FDA ha anunciado que analizará toda la información disponible sobre los AINES selectivos y no selectivos para determinar si se deben adoptar nuevas medidas, las cuales serán publicadas en los próximos meses, http://www.fda.gov/cder/drug/analgesics/default.htm, En México, la Secretaría de Salud, a través del Consejo Científico de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), incluirá un “inserto” (dentro de la caja de los coxibs) con la información precautoria para el empleo de estos medicamentos en pacientes con enfermedades cardiovasculares, renales, hipertensión arterial y diabetes mellitus. Por otro lado, invita a informar de cualquier tipo de reacción negativa que pudiera presentarse en los consumidores de estos productos. Recomienda a los médicos enfatizar las precauciones que se deben tener al administrarlos a pacientes con enfermedades adicionales y puntualiza que estos medicamentos “siguen siendo seguros para la población que los consume”. A estas recomendaciones agregaríamos que es claro que se requieren estudios designados específicamente para examinar el impacto de cada coxib en el riesgo CV tanto en pacientes susceptibles como en no susceptibles. Que se deben plantear otras consideraciones enfocadas a otros mecanismos fisiopatológicos por el potencial riesgo CV asociado a la inhibición de COX–2 y dado que los resultados de estos estudios son preliminares, que existen datos discordantes y que mientras FDA realiza la revisión minuciosa de éstos y futuros datos, es recomendable que los coxibs sean administrados con cautela, solamente en pacientes en quienes su eficacia y eficiencia hayan sido demostradas y con un monitoreo exhaustivo de desenlaces y eventos adversos. Esto es particularmente importante en pacientes ancianos, pacientes con enfermedad cardiovascular o renal o en quienes otros factores de riesgo pueden predisponerlos al desarrollo de complicaciones CV. A los médicos que prescriban celecoxib o valdecoxib se recomienda considerar la información emergente en los últimos y próximos meses y valorar el riesgo–beneficio de este tipo de terapia al aplicarlo en pacientes individuales. Los pacientes que tienen riesgo elevado de hemorragia gastrointestinal, quienes tienen historia de intolerancia a AINES no selectivos o quienes son refractarios a estos últimos, deben ser considerados como candidatos a recibir coxibs y en quienes se empleen, se deberá hacer a la dosis mínima posible y por el menor tiempo necesario. Se recomienda evitar su administración en pacientes mayores de 65 años, con antecedente de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular activas y que en caso de utilizarlos, no posponer o retirar la terapia con aspirina a dosis inhibitorias de la agregación plaquetaria. Los autoconsumidores deben ser advertidos que cada AINE debe ser empleado en acuerdo estricto con la prescripción y que en las terapias con AINES por tiempo prolongado se debe consultar al médico. Como se ha observado, el riesgo de eventos CV asociado a naproxeno es bajo y el uso del mismo para el control del dolor se debe realizar tomando en cuenta el riesgo–beneficio. Finalmente, queremos enfatizar que la experiencia con los coxibs es una más de las muchas que se han registrado en el historial del desarrollo de un nuevo fármaco; que la toxicidad CV se ha presentado en un tiempo “razonable” para su detección, análisis y toma de medidas reguladoras; que la fase en la que se han detectado los eventos CV es la fase 4, en la cual se lleva a cabo la vigilancia farmacoepidemiológica, que es responsabilidad tanto de las agencias reguladoras como de todos los médicos que utilizan los nuevos medicamentos. Por lo que, una actitud razonable hacia el futuro se resume en el proverbio que recomienda ser al médico “ni el primero en aceptar lo nuevo, ni el último en desechar lo viejo” 34 y tratar de analizar con cautela el beneficio real, así como evaluar los eventos y reacciones secundarias a los nuevos tratamientos. REFERENCIAS 1. Hawkey CJ COX–2 inhibitors. Lancet 1999; 353(9149): 307–13.2. Fitzgerald GA, Patrono C. 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¿Qué farmaco inhibe la COX-2?

Tolerabilidad de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) utilizados para el tratamiento de las manifestaciones reumatológicas de la enfermedad intestinal inflamatoria Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan para aliviar el dolor inflamatorio y el edema en los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria (EII) y manifestaciones reumatológicas (p.ej. artritis). Aunque estos fármacos alivian el dolor musculoesquelético y la rigidez de forma efectiva, su uso a largo plazo es limitado por los efectos secundarios gastrointestinales y las exacerbaciones de la enfermedad (es decir un aumento de la gravedad de la enfermedad o de sus signos y síntomas). Como una alternativa a los AINE, se desarrollaron los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) para mejorar la tolerabilidad (es decir el grado al cual el paciente puede tolerar los efectos secundarios de un fármaco). Los inhibidores de la COX 2 incluyen fármacos como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib y lumiracoxib. El rofecoxib y el valdecoxib se han retirado del mercado mundial debido a problemas de seguridad (principalmente por el mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares) y el lumiracoxib se ha retirado en muchos países debido a la toxicidad hepática. Sin embargo, el celecoxib y el etoricoxib están disponibles para el uso en muchos países. La finalidad de esta revisión sistemática fue examinar la tolerabilidad y la seguridad de los inhibidores de la COX 2 utilizados para el tratamiento de las manifestaciones reumatológicas de la EII. La seguridad se refiere a si el fármaco causa efectos perjudiciales y es evaluada habitualmente por el número y el tipo de efectos secundarios causados por el fármaco. Esta revisión no incluye estudios que evalúen la tolerabilidad y la seguridad de los inhibidores de la COX 2 retirados del mercado, rofecoxib, valdecoxib, o lumiracoxib. Esta revisión identificó dos estudios que incluían a un total de 381 participantes con EII y que estaban experimentando manifestaciones reumatológicas. Un estudio (159 participantes) comparó etoricoxib (60 a 120 mg/día) con placebo (p.ej. una pastilla de azúcar) en pacientes con EII (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) que estaban en remisión (es decir, sin síntomas de la enfermedad) o presentaban enfermedad activa (es decir, con síntomas). El otro estudio (222 participantes) comparó dos semanas de tratamiento con celecoxib (200 mg dos veces al día) versus placebo en pacientes con colitis ulcerosa que estaban en remisión. El estudio que comparó etoricoxib con placebo no encontró pruebas claras de una diferencia en la proporción de pacientes que experimentaron exacerbaciones de la EII después de 12 semanas de tratamiento. Aunque este estudio documentó los efectos secundarios experimentados por los participantes, estos efectos secundarios no se informaron en el texto del estudio. El estudio que comparó celecoxib con placebo no encontró pruebas claras de una diferencia en la proporción de pacientes que experimentaron exacerbaciones de la colitis ulcerosa después de dos semanas de tratamiento. La proporción de pacientes que presentó efectos secundarios fue similar en los grupos de celecoxib y de placebo (21% y 17%, respectivamente). Ningún paciente en ningún grupo murió o experimentó efectos secundarios graves. Once por ciento de los pacientes de los grupos de celecoxib y de placebo presentaron efectos secundarios gastrointestinales que incluyeron mayor frecuencia de las heces, hemorragia rectal e inflamación de la mucosa. Ningún paciente presentó efectos secundarios cardiovasculares (es decir, ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares). No se informó toxicidad renal (es decir, efectos tóxicos de una sustancia en los riñones) ni efectos secundarios trombóticos (es decir, formación de un coágulo de sangre dentro de un vaso sanguíneo). Los resultados de los dos estudios incluidos en esta revisión indican que el celecoxib y el etoricoxib no causan exacerbaciones de los síntomas de la EII. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que ambos estudios evaluaron un número relativamente pequeño de pacientes y fueron de corta duración. Además, la calidad global de las pruebas de los estudios se calificó como baja debido a la falta de precisión de los resultados. No es posible establecer una conclusión firme sobre la tolerabilidad y la seguridad del celecoxib y el etoricoxib a partir de estos estudios. Se necesitan estudios adicionales para determinar la tolerabilidad y la seguridad del celecoxib y el etoricoxib en pacientes con manifestaciones reumatológicas de la enfermedad intestinal inflamatoria. Conclusiones de los autores: Los resultados para las exacerbaciones de la enfermedad y los EA entre los inhibidores de la COX 2 celecoxib y etoricoxib y el placebo fueron inciertos. Por lo tanto, no es posible establecer conclusiones definitivas con respecto a la tolerabilidad y la seguridad del uso a corto plazo de celecoxib y etoricoxib en pacientes con EII. Los dos estudios incluidos indican que el celecoxib y el etoricoxib no causan exacerbaciones de los síntomas de EII. Sin embargo, debe señalarse que ambos estudios tuvieron tamaños de la muestra relativamente pequeños y una duración corta del seguimiento. Los médicos deben seguir comparado los riesgos y los beneficios de estos fármacos al tratar a pacientes con EII y manifestaciones reumatológicas para evitar exacerbaciones de la enfermedad y otros efectos adversos. Se necesitan ECA adicionales para determinar la tolerabilidad y la seguridad del celecoxib y el etoricoxib en estos pacientes. Leer el resumen completo Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan para aliviar el dolor inflamatorio y el edema en los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria (EII) y manifestaciones reumatológicas. Aunque estos fármacos alivian el dolor musculoesquelético y la rigidez de forma efectiva, su uso a largo plazo está limitado por los efectos adversos (EA) gastrointestinales y las exacerbaciones de la enfermedad. Como una alternativa a los AINE, se desarrollaron los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) para mejorar la seguridad y la tolerabilidad gastrointestinal. Los inhibidores de la COX 2 incluyen fármacos como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib y lumiracoxib. El rofecoxib y el valdecoxib se han retirado del mercado mundial debido a problemas de seguridad (principalmente por los eventos adversos cardiovasculares) y el lumiracoxib se ha retirado en muchos países debido a la toxicidad hepática. Sin embargo, el celecoxib y el etoricoxib siguen estando disponibles para el uso en muchos países. Varios estudios han examinado si los inhibidores de la COX 2 pueden usarse de forma segura para el tratamiento de las manifestaciones reumatológicas de la EII con resultados inconsistentes. Algunos investigadores informan perfiles de seguridad aceptables asociados con estos fármacos mientras que otros encontraron que los inhibidores de la COX 2 se asocian con tasas altas de exacerbaciones de la enfermedad. El objetivo de esta revisión sistemática fue evaluar la tolerabilidad y la seguridad de los inhibidores de la COX 2 para el tratamiento de las manifestaciones reumatológicas de la EII. Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos, desde su inicio hasta 19 septiembre 2013: PubMed, EMBASE, MEDLINE y CENTRAL. No hubo restricciones de idioma en la búsqueda. Los ensayos adicionales fueron identificados por la búsqueda manual de las listas de referencias de artículos relevantes y resúmenes de congresos y mediante correspondencia con expertos y compañías farmacéuticas. Los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon inhibidores de la COX 2 con placebo se consideraron para la inclusión. Los participantes fueron pacientes adultos con EII que se presentaron a la consulta con manifestaciones reumatológicas de al menos dos semanas de duración. Obtención y análisis de los datos: Dos autores evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los ensayos y extrajeron los datos. La calidad metodológica se evaluó mediante la herramienta Cochrane de del riesgo de sesgo. La medida de resultado primaria fue la proporción de pacientes con exacerbaciones de la enfermedad según lo definido por los estudios incluidos. Los resultados secundarios incluyeron efectos adversos gastrointestinales, toxicidad renal y eventos cardiovasculares y trombóticos. Se realizó un análisis de los datos por intención de tratar, en el que se supuso que los pacientes con resultados finales faltantes habían presentado una exacerbación de la EII. Se calculó el cociente de riesgos (CR) y el intervalo de confianza (IC) del 95% correspondiente para los resultados dicotómicos. La calidad general de las pruebas se evaluó mediante los criterios GRADE. No hubo ningún ECA que evaluara la tolerabilidad o la seguridad de los inhibidores de la COX 2 retirados del mercado, rofecoxib, valdecoxib o lumiracoxib. Las revisión incluyó dos ECA (n = 381 pacientes con EII y manifestaciones reumatológicas). Un estudio (n = 159) comparó etoricoxib (60 a 120 mg/día) con placebo en pacientes con EII y colitis ulcerosa activa o inactiva o enfermedad de Crohn. El otro estudio (n = 222) comparó celecoxib (200 mg dos veces al día) con placebo en pacientes con colitis ulcerosa inactiva. Se consideró que ambos estudios presentaban un bajo riesgo de sesgo. Los dos estudios incluidos no se agruparon para el metanálisis debido a las diferencias en las poblaciones de pacientes y la duración del tratamiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las exacerbaciones de la EII entre el etoricoxib y el placebo. Después de 12 semanas de tratamiento la tasa de exacerbaciones de la EII fue del 17% (14/82) en el grupo de etoricoxib en comparación con un 19% (15/77) en el grupo de placebo (CR 0,88; IC del 95%: 0,45 a 1,69). Un análisis GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyan este resultado fue baja debido a datos muy escasos (29 eventos). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las exacerbaciones de la colitis ulcerosa entre el celecoxib y el placebo. Tras dos semanas de tratamiento un 4% (5/112) de los pacientes que recibieron celecoxib experimentó una exacerbación de la colitis ulcerosa en comparación con un 6% (7/110) de los pacientes del grupo de placebo (CR 0,70; IC del 95%: 0,23 a 2,14). Un análisis GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyan este resultado fue baja debido a datos muy escasos (12 eventos). El estudio que comparó etoricoxib con placebo documentó los EA pero no los informó. La proporción de pacientes que experimentó EA fue similar en los grupos de celecoxib y de placebo (21% y 17%, respectivamente, p > 0,20). Ningún paciente en ningún grupo murió o experimentó eventos adversos graves. Un 11% por ciento de los pacientes de los grupos de celecoxib y de placebo experimentó EA gastrointestinales (CR 0,97; IC del 95%: 0,46 a 2,07). Un análisis GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyan este resultado fue baja debido a datos muy escasos (24 eventos). Los EA gastrointestinales dieron lugar al retiro prematuro del estudio en un 3% de los pacientes de los grupos de celecoxib y de placebo respectivamente. Los EA gastrointestinales incluyeron mayor frecuencia de las heces, hemorragia rectal, e inflamación de la mucosa. Ninguno de los pacientes experimentó eventos adversos cardiovasculares. No se informó la toxicidad renal ni los EA trombóticos. : Tolerabilidad de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) utilizados para el tratamiento de las manifestaciones reumatológicas de la enfermedad intestinal inflamatoria

¿Qué enzima inhiben los antiinflamatorios no esteroideos?

ARTÍCULOS DE REVISIÓN Antiinflamatorios no esteroides: seguridad gastrointestinal, cardiovascular y renal Nonsteroidal antiinflammatory drugs: gastrointestinal and cardiovascular and renal safety Teodoro Oscanoa-Espinoza 1a, Frank Lizaraso-Soto 1a 1 Facultad de Medicina, Universidad San MartÍn de Porres. Lima, Perú. a Doctor en medicina RESUMEN La selección de un medicamento específico perteneciente a una clase farmacológica es bajo criterios de eficacia, seguridad, costo y conveniencia. Los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) actualmente se constituyen en uno de los medicamentos más consumidos en el mundo, por lo tanto es de gran importancia la revisión de los aspectos de seguridad de este grupo farmacológico. El presente trabajo tiene el objetivo de analizar bajo las evidencias disponibles hasta la actualidad, la seguridad de los AINES con 3 criterios principales: gastrolesividad, cardiotoxicidad y nefrotoxicidad. Palabras clave: Antiinflamatorios no esteroideos; Reacciones adversas y efectos colaterales relacionados con medicamentos; Insuficiencia renal; hipertensión (fuente: DeCS BIREME). ABSTRACT The choice of a specific medication belonging to a drug class is under the criteria of efficacy, safety, cost and suitability. NSAIDs currently constitute one of the most consumed drugs in the world, so it is very important review of the safety aspects of this drug class. This review has the objective of analyze the safety of NSAIDs on 3 main criteria: gastrolesivity, cardiotoxicity and nephrotoxicity. Key words: Anti-inflammatory agents, non-steroidal; Drug-related side effects and adverse reactions; Renal insufficiency; hypertension (source: MeSH NLM). Introducción Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), actualmente constituyenuno de los grupos farmacológicos más prescritos y consumidos en el mundo. Los factores para el consumo masivo van desde la condición de su venta sin necesidad de receta médica, uso en diversos síndromes dolorosos, prevención de eventos isquémicos cardiovasculares y cerebrovasculares. La perspectiva de un incremento aún mayor en su consumo, es de esperarse, desde el momento que sus indicaciones van ampliándose a la prevención de cáncer colorectal (1), cáncer de mama (2) y enfermedad de Alzheimer (3). Por lo tanto, resulta ineludible focalizar la atención sobre los aspectos de seguridad de los AINEs, con el fin de hacer uso racional y prevenir la patología inducida por este grupo farmacológico. Historia de los AINEs Si uno pudiera resumir la fascinante historia de los AINEs y ponerlos en una línea del tiempo, sin duda, resultarían algunos momentos cruciales: su nacimiento a partir de la medicina herbaria, descubrimiento del ácido acetilsalicílico, descubrimiento del ibuprofeno, el grave suceso del benaxoprofen, el descubrimiento de los coxibs y la “era postcoxibs”. Hace 3 500 años Hipócrates prescribía el extracto y las hojas de corteza de sauce para tratar la fiebre e inflamación. En 1899 se introduce comerciablemente el ácido acetilsalicílico, una forma más aceptable y de mejor sabor que el acido salicílico que a su vez provenía de la salicilina, el principio activo de la planta Salix alba. El año 1961 el profesor inglés, Stewart Adams descubrió las propiedades antiinflamatorias del ibuprofeno en cobayos. En 1976 el científico británico John Vane, descubre que el mecanismo del ácido acetilsalicílico es la inhibición de la producción de prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima prostaglandina sintetasa o ciclooxigenasa (COX), este crucial hallazgo le mereció el Premio Nobel que le fue otorgado el año 1982. La razón esencial para agrupar distintos fármacos con estructuras químicas diferentes bajo la denominación de AINEs, es porque todos inhiben la enzima COX. El éxito del ácido acetilsalicílico en el tratamiento de la artritis reumatoidea y osteoartrosis tuvo dos consecuencias directas sobre el desarrollo de lo AINEs, la aparición de nuevas moléculas y el reconocimiento de la enzima COX como un blanco terapéutico en las enfermedades inflamatorias. Benaxoprofen fue un AINE que tiene dos curiosos records en la historia de la seguridad de los medicamentos, la primera es la de menor permanencia en el mercado farmacéutico, solo duró cerca de 3 meses (Mayo a 4 agosto de 1982) antes de ser retirado, por su asociación con hepatotoxicidad e insuficiencia renal, habiéndose reportado hasta 72 muertes, la población más afectada fueron ancianos. Como segundo record, ostenta la presentación del mayor número de documentos para una demanda judicial, con cerca de 1.2 millones de folios, solo comparable a la demanda durante el juicio sobre la talidomida con un aproximado de 30 000 folios (4). Farmacodinamia En 1991 se demostró la existencia de dos isoformas de COX, a los cuales se les denominó COX-1 y COX- 2, ambos son codificados por diferentes genes, tienen estructuras químicas similares, tienen 60% de concordancia en la secuencia de aminoácidos y patrones singulares de expresión. La isoforma COX- 1 es expresada o producida en una forma constante (constitutiva, es decir sin necesidad de ningún estímulo) en muchos tejidos, mientras que la COX- 2es inducida por procesos inflamatorios. La COX-1 tiene un rol fisiológico importante, protege la mucosa gástrica, controla el flujo sanguíneo renal, además de funciones en la homeostasis, respuesta inmune, pulmonar, sistema nerviosismo central, cardiovascular y funciones reproductivas. La COX-2 producida por estimulación inflamatoria, a su vez causado por diversos productos endógenos como citoquinas, endotoxinas y factores de crecimiento; originan prostaglandinas. Las prostaglandinas contribuyen al desarrollo de edema, rubor, fiebre e hiperalgesia. La COX-2 también se expresa en las células vasculares endoteliales normales, los cuales secretan prostaciclina en respuesta al daño endotelial (shearing stress) (5). En realidad, todo lo descrito anteriormente, relacionado a la fisiología de la COX1 Y COX-2, describe la conceptualización que se tenía sobre este tópico durante casi toda la década del 1990 o del siglo XX. En un análisis retrospectivo crítico, el hallazgo en el año 1992 del COX-2 fue el origen de la hipótesis según la cual las prostaglandinas PGE2 y PGI2 (con función protectora de la mucosa gástrica) eran producidas a través de la expresión constitutiva de la COX-1, mientras que la prostaglandinas antiinflamatorias era por la vía inducción de la isoforma COX-2. Una extrapolación más elaborada y actualmente considerada errónea de esta hipótesis fue lanzada en 1993 por Meade et al., quienes relacionaron estos hallazgos con una reacción adversa común de los AINEs que es su gastrolesividad y avizoraron el futuro al sostener: “Estos resultados sugieren que será posible diseñar un AINE con especificidad de isoenzimas.un AINE isoenzima-específica que podría conservar la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras en el estómago, reduciendo la formación de úlceras, pero al mismo tiempo reduciendo la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias, ” (6). Cual profecía cumplida, en 1999 se lanza al mercado Celecoxib y rofecoxib (conocidos como “coxibs”), ambos inhibidores selectivos de la COX-2, que con una estrategia de publicidad impresionante y basada en su menor gastrolesividad comparado con otros AINEs “clásicos”, logró un éxito de venta espectacular, superando los mil millones de dólares USA en los 15meses después de su lanzamiento (7). Un modelo teórico prevalente en esa época fue escrito por el Dr. JR Vane en 1998 donde expresaba: ” Los AINEs poseen sus actividades antiinflamatorias por la inhibición COX-2, mientras que sus efectos adversos como la irritación gástrica son por inhibición COX-1″ (8); es decir, la COX-1 era la “defensora” de la mucosa gástrica y las prostaglandinas inducidas por COX-2 eran causantes de inflamación y dolor. La muy discutible metáfora del “bueno y el malo” sobre la gastrolesividad gástrica inducida por AINEs había sido construida. Las enzimas COX1 Y COX-2 tienen un rol muy importante en la homeostasis cardiovascular, ambos trabajan de forma opuesta pero en perfecta armonía, manteniendo un equilibrio fisiológico. Por un lado, la actividad COX-1 está relacionada con la síntesis de tromboxano A2 (TXA2), principalmente en las plaquetas; los efectos del TXA2 son agregación plaquetaria, vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas. Por otro lado, la actividad COX-2 media la síntesis de prostaciclina en las células endoteliales macrovasculares, que tiene efectos opuestos a su homologo COX-1. La prostaciclina causa relajación de las células muscular lisa vascular y causa vasodilatación, además tiene actividad antiplaquetaria actuando sobre los receptores IP plaquetarios. La inhibición selectiva del COX-2 podría romper este delicado equilibrio en la fisiología de la hemostasia, los mecanismos implicados en este fenómeno serian una disminución relativa de producción prostaciclina, mientras que la producción de TXA2 queda inalterada. Este desequilibrio, inclina la balanza y favorece la agregación plaquetaria, incrementando el riesgo de trombosis y eventos vasculares (5). A partir del 2001, el apogeo de los coxibs parece llegar a su fin, con la demostración de que estos fármacos podían alterar el balance natural entre la actividad protrombotica del tromboxanoA2 (TxA2) y la actividad antitrombotica de la prostaciclina (PGI2) y desencadenar eventos tromboticos cardiovasculares (9). Aunque debe mencionarse que ya en 1998 Mitchel de la Unidad de Cuidados críticos del Royal Brompton Hospital de Londres, había postulado la probable cardiotoxicidad de estos fármacos (10). En setiembre del 2004 rofecoxib es retirado del mercado farmacéutico mundial. Posteriormente, en el 2005 la FDA retira el valdecoxib, por otro lado, celecoxib sigue en el mercado pero bajo una advertencia de recuadro negro sobre sus efectos adversos cardiovasculares. En el 2007 sigue el mismo destino lumiracoxib que no fue aprobado por la FDA y se retiro de varios países, por su elevada hepatotoxicidad. Actualmente se piensa que la cardiotoxicidad de los coxibs es un efecto de clase (11). Seguridad gastrointestinal de los AINEs Mecanismo de la gastropatía por AINEs La mucosa gástrica posee uno de los sistemas defensivos más eficaces del organismo, capaz no solamente de resistir el daño sino también posee una impresionante capacidad para repararlo una vez producido éste. En este sistema defensivo juega un papel importante las prostaglandinas PGE2 y PGI2, los cuales estimulan la secreción de moco y bicarbonato y mantienen el flujo sanguíneo de la mucosa. La base fisiopatológica para la gastropatía por AINEs es precisamente la inhibición de la síntesis de estas prostaglandinas, conduciendo a una menor secreción de moco, bicarbonato y reduciendo el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. Adicionalmente, los AINEs inducen un incremento de la adhesión de los leucocitos (principalmente neutrófilos) en el endotelio vascular de la microcirculación gastrointestinal, que ha demostrado ser un evento temprano y crítico en la patogénesis de lesión gástrica inducida por estos fármacos (12). El fundamento de los coxibs siempre fue que la COX- 2 no tenía un papel esencial en la modulación de los mecanismos defensivos de la mucosa gástrica, sin embargo, en un sorprendente cambio de paradigma, actualmente existen evidencias que la COX-2 no solo forma parte de este sistema, sino que contribuye de manera importante para la resolución de la lesión gastrointestinal (12). Las evidencias de esta afirmación son las siguientes: a) La lesión gástrica por AINEs está asociado a inhibición tanto de COX-1 y COX2 y no a uno de ellos aisladamente: Experimentalmente se ha demostrado que los ratones con anulación funcional (Knockout) del gen COX-1 no desarrollan espontáneamente las lesiones gástricas, a pesar que la síntesis de prostaglandinas es casi nula, aunque si son susceptibles a la lesión inducida por un AINE (13). Por otro lado, la inhibición selectiva de COX-1 o COX-2 no da por resultado injuria intestinal, pero la supresión de ambos isoformas de COX si conduce a daño de este órgano (14). El concepto actual sobre gastrolesividad asociada a los AINEs es que las prostaglandinas derivadas del COX1 y del COX- 2 contribuyen al sistema defensivo de la mucosa gástrica. Los AINEs inducirían la supresión de la COX-1 causando la reducción de flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, mientras que la supresión del COX-2 incrementaría la adherencia leucocitaria al endotelio vascular, un fenómeno precoz de lesión gástrica inducida por AINEs (15). b) Alteración del “Efecto Citoprotección adaptativa” gástrico asociada a inhibición selectiva de COX-2: en animales de experimentación la exposición a etanol 20% previa al 70% disminuye significativamente las lesiones gástricas, comparado con la exposición inicial de etanol al 70%, este fenómeno se denomina “Citoprotección adaptativa gástrica” (16). El pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2, inhibe esta respuesta adaptativa gástrica (17). c) Rol de la COX-2 en la injuria gástrica post isquemia-reperfusión: en modelos experimentales de resistencia a la injuria gástrica por isquemia- reperfusión, el pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2 empeora la lesión gástrica (18). Se ha postulado que la capacidad de los inhibidores de la COX-2 de aumentar la adherencia al endotelio vascular tengo un rol fisiopatológico en este contexto. d) COX-2 modula la resistencia a irritantes luminales cuando otros mediadores de defensa de la mucosa gástrica están anulados: cuando experimentalmente se inhibe la síntesis del oxido nítrico –componente importante de defensa mucosa gástrica- la administración de inhibidores de la COX-2 resulta en lesión gástrica (19). Algo similar ocurre con la ablación de nervios aferentes sensoriales del lumen gástrico (20), pero por alteración en la regulación del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. e) COX-2 interviene en el proceso de cicatrización de la ulcera gástrica: La expresión del COX-2 es muy baja en el estómago normal, sin embargo, en las márgenes de una úlcera su expresión es muy fuerte, precisamente el lugar donde la proliferación epitelial tiene lugar para reparar el daño. Por lo tanto, no es sorprendente que no solamente los AINEs “clásicos”, sino también los coxibs retardan el proceso de cicatrización de una úlcera, por alteración del proceso angiongénico (21). Experimentalmente se ha observado que tanto celecoxib (coxib) y un AINEs “convencional” (flurbiprofen) alteran el balance de los factores pro y antiangiogénicos séricos, favoreciendo la inhibición de la angiogénesis, por consiguiente, ambos demoran el proceso de de cicatrización de una úlcera establecida (22). Por otro lado, se ha encontrado que la expresión de COX-2 esta elevada en la mucosa ulcerada gástrica en variedades de estímulo como: infección por Helicobacter pylori (23), ácido acetilsalicílico y estrés inducido por frio (24). f) Rol beneficioso de la enzima COX-2: Actualmente existen evidencias suficientes como para hacer una lista de efectos beneficiosos de la enzima COX-2 en el organismo, entre las cuales están: homeostasis en el desarrollo neuronal y desarrollo cerebral, protección del infarto miocardio, protección endotelial (producción de prostaglandina PGI2), protección contra alérgenos, homeostasis renal (regulación del flujo renal, síntesis renina), homeostasis de mucosa intestinal, formación ósea entre otros (25). Por las evidencias señaladas arriba, la hipótesis actual sobre gastrolesividad inducida por AINEs, es que la COX-2 no jugaría un rol importante en la defensa de la mucosa gástrica en condiciones de reposo, sin embargo ante un injuria asiste a la COX-1 en salvaguardar la integridad de la mucosa gástrica (25). Por lo tanto, la lesión gástrica inducida por los coxibs no se hace patente en mucosa gástrica sana, solo se hará evidente cuando la defensa de la mucosa está dañada. Prueba de esta afirmación es que los coxibs pierden su aparente ventaja frente a los AINEs “clásicos” en pacientes que toman ácido acetilsalicílico en dosis bajas (26), requiriendo adicionalmente la protección con inhibidor de bomba de protones en pacientes en riesgo. Comparación de Gastrolesividad inducida por diferentes AINEs El más reciente estudio metaanalítico sobre este tópico fue realizado por el grupo colaborativo CNT (Coxib and traditional NSAID Trialists) y fue publicado el 2013. Este estudio incluyó 280 ensayos clínicos comparativos de un AINE con placebo (124.513 participantes, 68 342 años-persona) y 474 ensayos clínicos de comparación entre dos AINE (229.296 participantes, 165.456 años-persona) (27). El riesgo relativo de la complicaciones gastrointestinales superiores (perforación, sangrado u obstrucción) fue en orden creciente: coxibs (RR=1,81;IC95%= 1,17- 2,81); diclofenaco (1,89; 1,16-3,09); ibuprofeno (3,97; 2,22-7,10) y naproxeno (4,22 ; 2,71-6,56). Castellsague y col publicaron en el año 2012 un estudio metaanalítico que tuvo el objetivo de determinar el riesgo de complicaciones gastrointestinales superiores (perforación, sangrado u obstrucción) con los AINEs, pero a diferencia del estudio grupo colaborativo CNT, dicha investigación determinó el riesgo de cada uno de los AINES en forma específica y detallada (28). En el 2010 Elvira L. Masso et al. del Centro de Español de Investigación Farmacoepidemiológica publicaron un estudio sistemático sobre la variabilidad entre diferentes AINEs sobre el riesgo de hemorragia digestiva alta (29) en forma específica. El estudio incluyó 9 investigaciones publicadas sobre este tópico entre 2000 y 2008, siendo 2 estudios de cohorte, 3 estudios de casos y controles anidados y 4 estudios de casos y controles. Además, se comprobó si el grado de inhibición de la COX-1 y la COX-2 en sangre entera in vitro, por las concentraciones medias circulantes predecía el valor el riesgo de hemorragia digestiva alta para cada AINE. Los hallazgos principales fueron: a) Los AINEs “tradicionales” y los coxibs aumentan el riesgo de hemorragia o perforación gástrica, aunque la magnitud es diferente (aproximadamente 4 vs 2 veces respectivamente); b) La inhibición profunda y coincidente (>80%) de ambos isoenzimas de la COX (COX-1 y COX-2) se asoció a mayor riesgo y c) Los AINEs con una semivida de eliminación prolongada y con formulaciones de liberación retardada se asociaron a un riesgo más alto que los AINE con semivida de eliminación corta. El primer mensaje del estudio de Masso et al. es que los AINEs tienen un perfil de seguridad gástrica muy desigual; con ketorolaco y piroxicam como los más gastrolesivos (ver Tabla 1 ); ketorolaco se recomienda usar en cuadros agudos de dolor y por un tiempo muy corto y con respecto al segundo, desde el 2007 la EMEA (European Medicines Agency) ha emitido una alerta haciendo hincapié en su gastrolesividad y restringiendo su uso (30). Ibuprofeno sigue siendo el de mejor perfil de seguridad (en relación con pacientes de riesgo gastrointestinal), porque celecoxib que es el único que lo supera, su elección está supeditada al riesgo cardiovascular del paciente. El segundo mensaje de esta investigación, es que no existiría AINEs “tradicionales” ni nuevos (léase coxibs), simplemente el grupo sigue denominándose AINEs donde el perfil de seguridad gastrointestinal no está determinado por ser o no selectivo a COX-2, sino si es que inhibe de manera significativa ambas isoenzimas (COX-1 y COX-2) simultáneamente. Es importante notar, que las conclusiones del estudio que se comenta, serian prácticamente una traducción clínica exacta de lo que experimentalmente ya se sabía desde 1999 (18). Seguridad cardiovascular de AINEs El estudio metaanalítico del grupo colaborativo CNT (Coxib and traditional NSAID Trialists’) (27) publicado el 2013, estudió la seguridad cardiovascular llegando a las siguientes conclusiones: a) diclofenaco y un coxib aumenta la mortalidad (RR: 1,37, IC95%, 1,14-1,66 y RR=1,41 (IC95%, 1,12-1,78; respectivamente, p=0,0036]; siendo la causa principal la morbimortalidad coronaria fue la menor de todos los AINEs evaluados; c) ibuprofeno incrementó la mortalidad pero de forma no significativa (RR=1,90; IC95%, 0,56- 6,41), d) Todos los AINEs estudiados aumentaron el riesgo de insuficiencia cardíaca al doble.

• En el año 2011 el Dr.
• Sven Trelle et al.
• De Instituto Medicina Social y Preventiva de la Universidad de Berna, Suiza, publicaron un estudio meta-analítico en red sobre la seguridad cardiovascular de los AINE (31).
• Se incluyeron 31 ensayos clínicos publicados hasta el 2009, en 116 429 pacientes y con más de 115 000 años-paciente de seguimiento.

Los participantes fueron aleatorizados a naproxeno, ibuprofeno, diclofenac, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib o placebo (31). Los hallazgos más importantes fueron los siguientes: a) Existe una variación significativa en la seguridad cardiovascular entre los diferentes AINEs analizados, b) El AINE con menor riesgo cardiovascular es naproxeno, c) Los AINEs que superan el 30% de riesgo en varios resultados cardiovasculares son ibuprofeno, diclofenaco, etoricoxib y lumiracoxib, c) No es posible afirmar que el riesgo vascular está restringido a los coxibs exclusivamente y d) Es posible aceptar un riesgo de 1.3 para utilizar un AINEs (31,32).

1. Ver Tabla 1,
2. McGettigan et al.
3. 33) del Hull York Medical School en el Reino Unido, publicaron una revisión sistemática sobre el riesgo cardiovascular de los AINEs a dosis usuales en la comunidad; incluyendo a 30 estudios de casos y controles, 184 946 eventos cardiovasculares, 21 estudios de cohorte y descripción de resultados de más de 2.7 millones de individuos expuestos.

El mayor riesgo cardiovascular fue con etoricoxib 2,05 (odds ratio, intervalo de confianza: 1,45-2,88), etodolac 1,55 (1,28-1,87) rofecoxib 1,45 (95% intervalo de confianza 1,33, 1,59), seguidos por diclofenaco 1,40 (1,27, 1,55); los AINEs con menor riesgo fueron ibuprofeno 1,18 (1,11- 1,25) y naproxeno 1,09 (1,02, 1,16).

Resulta de gran interés notar que con estos resultados sobre la seguridad cardiovascular de los AINEs, 74 listas de medicamentos esenciales de países de altos, medianos y bajos ingresos mantengan hasta el año 2013 en sus listas al diclofenaco, mientras que naproxeno –el AINEs más seguro desde el punto de vista cardiovascular- solo se encuentra en 27 de dichas listas en los países investigados (34).

Mecanismo de la cardiotoxicidad inducida por AINEs Las investigaciones realizadas sobre la cardiotoxicidad de los AINE advierten que el riesgo cardiovascular está relacionado con todos los AINEs estudiados, aunque con importantes diferencias. Estos hallazgos deben propiciar una investigación adicional sobre la base fisiopatológica de la relación de los eventos cardiovasculares y los AINEs.

• A la hipótesis de un disbalance ente la prostaciclina y el tromboxano A2 que aumenta el riesgo de eventos trombóticos, deben agregarse otros.
• Se han postulado un efecto diferenciado de cada uno de los AINEs sobre la síntesis de prostaciclina y el tromboxano A2, producción de óxido nítrico y función endotelial, presión arterial, retención hídrica y otros efectos renales (31).

Es posible que la farmacocinética de los AINEs también estén implicados, así, fármacos con una vida media prolongada (Vgr. rofecoxib) que interfieren en mayor medida a la sistema COX-2 puedan explicar sus eventos adversos cardiovasculares. Seguridad renal de los AINEs El Dr.

Jingjing Zhang et al. de la Escuela de Medicina de Harvard USA, en el año 2006 publicaron un estudio metaanalítico sobre la seguridad renal y cardiovascular de los coxibs, incluyendo 114 ensayos clínicos que abarcaron 116 094 participantes, con un total de 127 grupos de poblaciones estudiadas. Los coxibs evaluados fueron rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib.

Se observó un total de 6 394 acontecimientos adversos (2 760 casos de edema periférico, 3 489 de hipertensión, 235 de disfunción renal) y 286 episodios de arritmia (35). Los principales hallazgos de este estudio fueron: a) La heterogeneidad de los efectos renales de los coxibs evaluado indica que estos efectos no son de clase, b) rofecoxib se asoció a un mayor riesgo de edema periférico, hipertensión e insuficiencia renal.

• Nderitu et al.
• En el año 2013 publicaron los resultados de un estudio metaanalítico sobre la influencia de los AINEs en la progresión de la falla renal crónica; encontrando que solo las dosis altas aumentan en forma significativa la progresión de dicha enfermedad (36).
• En un estudio sobre riesgo de insuficiencia renal aguda en la población general asociado al uso de AINEs (37), usando una base de datos del Reino Unido con 386 916 pacientes con edades comprendidas entre 50 a 84 años, encontró un riesgo relativo de 3,2 (95% intervalo de confianza de 1,8-5,8).

El riesgo relativo de los diferentes AINEs figuraron: meloxicam (8,05 IC 95% 1,98-32,81), Diclofenaco (3,2 IC 95% 1,38 – 7,05), Naproxeno (2,98 IC 95% 0,62-14,21), Ibuprofeno (2,64 IC 95% 1,01- 6,88). La incidencia de insuficiencia renal aguda encontrada en este estudio fue de 1,1 casos/100 000 personas año.

Otro estudio canadiense con una base de datos de 121 722 usuarios de AINE y con personas mayores de 65 años de edad, encontró asociación con insuficiencia renal aguda dentro de los primeros 30 días de uso, con riesgo relativo de 2,05 (IC 95% 1,61, 2,60); desagregando rofecoxib tuvo 2,31 (95% CI: 1,73, 3,08), naproxeno 2,42 (95% CI: 1,52-3,85), otros AINEs (diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, mefenamicacid, nabumetone, fenibutasona, piroxicam, salsalate, sulindac, tenoxicam, tiaprofenicacid y tolmetin) 2,30 (95% CI: 1,60, 3,32) y celecoxib 1,54 (95% CI: 1,14, 2,09) (38).

A modo de referencia, antes de la era del consumo masivo de coxibs, un estudio publicado en el año 2000, los AINE más frecuentemente asociados (riesgo relativo) a insuficiencia renal aguda que requirieron hospitalización fueron: indometacina (2,40 IC 95% 1,44 – 4,00, Piroxicam (1,95 IC 95% 1,23 – 2,93), Fenoprofen (1,75 IC 95% 1,05 – 2,92 Ibuprofeno (1,63 IC 95% 1,23 – 2,08), Ketoprofeno (1,55 IC 95% 0,54 – 4,4), diclofenaco (1,47 IC 95% 0,49 – 4,39 ), Sulindac (1,40 IC 95% 0,74 – 2,66), Naproxen (1,03 IC 95% 0,68 – 1,56) (39).

Mecanismo de la nefrotoxicidad inducido por AINEs La COX-1 cumple un rol fundamental en la fisiología renal, mediante varias prostaglandinas (prostacicllina, PGE2 y PGD2) dilatan la vasculatura renal, disminuyen la resistencia vascular renal e incrementa la perfusión renal. El resultado es la redistribución del flujo renal de la corteza renal a la nefronas en la región intramedular.

Es posible deducir que la inhibición de la COX-1 podría disminuir la perfusión renal total y redistribuir el flujo renal a la corteza, proceso que conduciría a vasoconstricción renal aguda, isquemia medular y en algunos casos a insuficiencia renal aguda (5).

Los AINEs inhiben la enzima COX-1 y COX-2, los trastornos renales varían de acuerdo a la selectividad a estas dos enzimas y las dosis y tiempo administrados. La nefrotoxicidad por AINEs es muy rara en personas sanas, sin embargo en pacientes adultos mayores y aquellos con comorbilidades (Vgr. Falla cardiaca, cirrosis hepática y enfermedad renal crónica) e interacción medicamentosa (Vgr inhibidores de la enzima convertasa, diuréticos) pueden desarrollar insuficiencia renal aguda.

Las principales reacciones adversas de los AINEs a nivel del sistema renal son insuficiencia renal aguda por cambios en la hemodinámica renal, necrosis tubular aguda, nefritis intersticial o necrosis papilar, así como trastorno hidroelectroliticos (hiponatremia e hiperkalemia), hipertensión y edema.

1. Los coxibs no están exentos de reacciones adversas renales.
2. La conceptualización del COX-2 como una enzima “inducible”, actualmente se sabe que no es real cuando se trata del tejido renal, a este nivel es una enzima constitutiva (producción constante) que se expresa a nivel de la corteza, macula densa, rama ascendente gruesa del Asa de Henle, células intersticiales medular, papila renal y podocitos.

La expresión de la COX-2 esta incrementada en isquemia renal, estado de depleción de ClNa, por consiguiente los prostanoides derivados de la COX-2 juegan un rol importante en el mantenimiento de la irrigación sanguínea de la medula, excreción de sal y presión arterial.

Otro mecanismo adicional es que la COX-2 interviene en la liberación de renina a nivel renal. La inhibición de la COX-2 puede producir isquemia renal, trastorno electrolítico y elevación de la presión arterial, conduciendo a la retención de fluidos y disminución de la tasa de filtración glomerular. Sin embargo, debe aclararse que la nefrotoxicidad por AINEs aparentemente no es un efecto de clase de los coxibs (38).

En conclusión, la seguridad de los AINEs actualmente disponibles, analizados bajo criterios de gastrolesividad, cardiotoxicidad y nefrotoxicidad, difieren de manera ostensible, sin embargo, es posible afirmar de manera general, que los AINEs más seguros siguen siendo naproxeno e ibuprofeno, asociado o no con inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 si hay riesgo incrementado de gastrolesividad; teniendo la alternativa de usar coxibs en aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad úlcero-péptica y sin comorbilidad cardiaca. Conflictos de interés: los autores declaran no tener conflictos de interés. BIBLIOGRAFÍA 1. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, Budinger S, Paskett E, Keresztes R, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer.

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¿Qué Cox inhibe naproxeno?

Inhibe la ciclooxigenasa 1 y 2 ( COX -1 y COX -2) de forma competitiva y reversible, interfiriendo la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. La inhibición de las prostaglandinas a nivel periférico y central es responsable de sus acciones analgésica, antiinflamatoria y antipirética.