Lisinato De Ibuprofeno Que Es?

El lisinato de ibuprofeno, es un analgésico antinflamatorio no esteroideo (AINE), indicado en procesos inflamatorios, cefaleas, lumbociática u otros síntomas radiculares y es ampliamente utilizado en el tratamiento de dolores traumáticos y reumáticos.

¿Qué es el ibuprofeno Lisinato?

Lisinato de ibuprofeno | Offarm Lisinato de ibuprofeno es un AINE que consigue una concentración plasmática máxima más rápida y elevada que ibuprofeno base. Logra una analgesia eficaz, potente y rápida, con efectos secundarios casi inexistentes. Además, posee una potente actividad antipirética y antiinflamatoria.

Es un fármaco de primera elección en el tratamiento de la inflamación y el dolor en el campo de la ginecología y la obstetricia. Cuando existe una inflamación, se produce sensibilización de los nociceptores por acción de numerosas sustancias liberadas por la lesión tisular. Algunas activan directamente las terminaciones nerviosas y otras alteran el umbral del dolor.

Entre las sustancias que disminuyen el umbral para la percepción del dolor se encuentran sustancias como los hidrogeniones, la serotonina y la bradicinina.

• La presencia de hidrogeniones es causa de dolor cuando existe una inflamación, el pH del tejido es más ácido y se logra la despolarización de los nocireceptores y, con ello, la aparición de dolor.
• La serotonina es producida por plaquetas y mastocitos tras la agresión tisular, y es capaz por sí misma de activar los nocireceptores mediante su despolarización vinculada a la apertura de los canales de iones sodio.
• La bradicinina es una de las moléculas más potentes para inducir dolor, ya que, además de activar los nocireceptores, es capaz de provocar contracción en la fibra muscular lisa y estimular la síntesis de eicosanoides, sustancias con elevado poder de sensibilización nocireceptiva.
• Los eicosanoides son ácidos grasos de 20 átomos de carbono derivados del metabolismo del ácido araquidónico bajo la acción de la fosfolipasa A2; se dividen en: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

Las prostaglandinas son eicosanoides formados a partir del ácido araquidónico mediante la intervención de la ciclooxigenasa. Las más importantes son las prostaglandinas E2, D2 e I2; se puede inhibir su síntesis mediante la administración farmacológica de AINE, capaces de modificar la activación nocireceptiva.

1. Existen dos isoformas de ciclooxigenasa, denominadas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2).
2. Ambas cumplen la función de metabolizar el ácido araquidónico para producir prostaglandinas.
3. Pero, desde el punto de vista farmacológico y fisiopatológico, la importancia de las dos isoformas radica en que COX-1 participa en procesos fisiológicos y COX-2 sólo aparece cuando existe inflamación.

En teoría, la inhibición selectiva del COX-2 sería eficaz para reducir los efectos colaterales y reacciones adversas de los fármacos inhibidores de la ciclooxigenasa inespecíficos. AINE Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son fármacos de naturaleza analgésica, antitérmica y antiinflamatoria que integran un grupo químicamente heterogéneo caracterizado por poseer diversos grados de actividad contra el dolor, la fiebre y la inflamación.

Poseen la característica común de inhibir fundamentalmente la síntesis de prostaglandinas. Se les conoce como «no esteroides» porque no tienen estructura esteroide y porque históricamente sólo se conocían a los corticosteroides como fármacos para tratar la inflamación. El efecto analgésico se produce intrínsecamente mediante la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa, enzima que convierte al ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, que se transforman en prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.

Los AINE tienen una clara relación dosis/efecto, y logran su mejor actividad al doblar las dosis de administración habituales, pero con un efecto analgésico «techo». No provocan dependencia, poseen un amplio margen de seguridad y su efecto se ve potenciado cuando se produce asociación con otros analgésicos.

La acción inhibitoria sobre la síntesis de tromboxanos en las plaquetas explica la actividad como antiagregante plaquetar de ciertos componentes del grupo AINE. Los AINE se utilizan como tratamiento de primer paso del dolor, preferiblemente de origen no visceral, de intensidad leve o moderada, como dismenorrea, dolor postoperatorio, cefaleas y dolor osteomuscular.

Las características de la inflamación son las de cursar con dolor, calor, tumor y rubor. El tejido inflamado provoca algias, está más caliente e hinchado que cuando está sano y aparece enrojecido. Si tratamos la inflamación con un AINE, conseguiremos analgesia por efecto directo y también por efecto indirecto al mejorar la inflamación causante de dolor.

Lisinato de ibuprofeno Lisinato de ibuprofeno es una molécula del grupo de los AINE que se caracteriza por ser una sal (lisinato) de un derivado arilpropiónico como es el ibuprofeno. Posee una potente actividad antipirética, antiinflamatoria y analgésica. La sal soluble mejora la solubilidad digestiva en comparación con el ibuprofeno y consigue una dispersión más homogénea sobre la superficie gástrica.

Con ello se logra que la absorción sea muy rápida, completa y homogénea, así como un menor efecto lesivo sobre la mucosa gástrica. Como excipiente del lisinato de ibuprofeno se utiliza betaciclodextrina, esencia de limón, sacarina sódica, ciclamato sódico, citrato sódico y sacarosa.

La betaciclodextrina es una molécula «hospedadora» que, mediante técnica de inclusión molecular, proporciona un complejo de liberación individual del principio activo (lisinato de ibuprofeno). La betaciclodextrina es un hidrato de carbono que encapsula al principio activo molécula a molécula y, de este modo, se consigue una mayor absorción, con mejor biodisponibilidad y la casi desaparición de los efectos lesivos sobre la mucosa gástrica que caracterizan a los AINE.

Los AINE se presentan en forma de microcristales que contienen millones de moléculas del principio activo correspondiente. Estos microcristales resultan lesivos cuando alcanzan la mucosa gástrica. Con la técnica de inclusión molecular se evita este efecto, ya que los microcristales no tienen contacto directo con la mucosa gástrica.

1. Farmacocinética El ibuprofeno es un producto derivado arilpropiónico que posee una vida media de eliminación de 2 horas.
2. Se aconseja una administración cada 4-6 horas.
3. La dosis que posee efecto analgésico se ha calculado en 400-600 mg por toma.
4. Entre sus efectos indeseables destacan los gastrointestinales, que alcanzan hasta un 10% de los pacientes, aunque el ibuprofeno es el AINE que presenta menos toxicidad digestiva cuando no se administra a dosis máximas (2.400 mg/día).

Se emplea para el tratamiento del dolor agudo leve y moderado y también en el dolor crónico.

1. En un estudio de biodisponibilidad se comparó la farmacocinética de ibuprofeno base con la misma dosificación que lisinato de ibuprofeno y los resultados fueron concluyentes:
2. ­ Igual cantidad de fármaco absorbido.
3. ­ Mayor concentración plasmática máxima de fármaco absorbido: lisinato.
4. ­ Menor tiempo para alcanzar la concentración máxima: lisinato.
5. ­ Igual vida media de eliminación.

El efecto terapéutico del lisinato de ibuprofeno se establece con una concentración plasmática de 10 (g/ml, alcanzándose la concentración plasmática eficaz a los 7 minutos de la toma en un 92% de los casos, y a los 15 minutos en un 100% de los casos. Con ibuprofeno base se necesitan casi 2 horas para alcanzar el 100%.

• En conclusión, lisinato de ibuprofeno:
• ­ Posee mayor rapidez de acción que ibuprofeno.
• ­ Es más eficaz y posee una mayor efecto analgésico.
• ­ Su respuesta terapéutica es más homogénea y segura.
• En diversos estudios comparativos con otros analgésicos y antiinflamatorios o esteroides se aprecia casi siempre la ventaja de lisinato de ibuprofeno por sus mínimos efectos secundarios y rapidez de acción.
• Lisinato de ibuprofeno es un fármaco de primera elección en el tratamiento de la inflamación y el dolor en el campo de la ginecología y obstetricia.

: Lisinato de ibuprofeno | Offarm

¿Cómo se llama el ibuprofeno de patente?

Son Advil® y Motrin®.

¿Cómo es el dolor de garganta por ómicron?

Dolor de garganta y tos seca El dolor de garganta y la tos seca son síntomas de Omicron, por lo que si presentas alguno de ellos o ambos te recomendamos realizarte una prueba de coronavirus. Además, estos síntomas son comunes en todos los grupos de edad y normalmente se presentan de forma leve.

¿Qué alivia el clonixinato de lisina?

Clonixinato de lisina

• Clonixinato de lisina
• Solución inyectable
• FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
• Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Clonixinato de lisina.100 mg Vehículo, c.b.p.2 ml. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado como analgésico y antiinflamatorio en pacientes que cursan con dolor agudo o crónico. Afecciones de tejidos blandos, cefalea, otalgias, sinusitis y herpes zoster.

Dolor e intervenciones ginecológicas, ortopé­dicas, urológicas y de cirugía general. Dolor por traumatismos en general, luxaciones, esguinces, fracturas, mialgias, lumbalgias miositis, poliartritis y periartritis. Dismenorrea, mastalgia, ane­xitis, dolor posparto y postepisiotomía uretritis, cistitis, prostati­tis y urolitiasis.

Odontalgias y periodontitis. Dolor por hemorroides, fisuras, fístulas y en cirugía proctológica. CONTRAINDICACIONES: En dosis terapéuticas y por las vías de administración recomendadas CLONIXINATO de lisina es un medicamento bien tolerado. Es conveniente abstenerse de su empleo en caso de úlcera péptica activa o hemorragia gastroduodenal.

1. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
2. A pesar de no haberse comprobado con estudios los efectos sobre la gestación se aconseja no administrarlo durante el embarazo y la ­lactancia.
3. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
4. Pueden presentarse náusea, mareo y somnolencia de carác­ter leve y transitorio.
5. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
6. Ya que el clonixinato de lisina no altera la coagulación no existe interac­ción con medicamentos anticoagulantes y no se requieren ajustes de las dosis.
7. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En pacientes con antecedentes de úlcera péptica debe administrarse con precaución. CLONIXINATO DE LISINA no ha demostrado ser terato­génico, mutagénico ni carcinogénico; tampoco ha demostrado efectos nocivos sobre la fertilidad. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Parenteral I.M o I.V.1-2 ampolletas cada 6-8 horas.

• MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
• No se ha informado respecto a la presencia de casos de sobredosis con este producto.
• RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
• Consérvese en lugar seco y fresco.
• NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:
• Véase Presentación o Presentaciones.
• PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES:

Fuente: S.S.A. Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para farmacias y público en general al 3 de agosto de 2007. Con el objeto de demostrar la intercambiabilidad a que se refiere el artículo 75 del reglamento de Insumos para la Salud, los medicamentos que integran el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables han sido comparados, siguiendo los lineamientos indicados por la NOM-177SSA1-1998, contra los productos innovadores o de referencia enlistados en las págs.11 a 22 donde usted lo podrá consultar.

¿Qué es mejor el ibuprofeno o el clonixinato de lisina?

Reyma Evelyn Bacilio Amaranto Universidad Peruana Cayetano Heredia., Perú Pablo Alejandro Millones Gómez [email protected] Universidad Alas Peruanas, Perú Efectividad analgésica del clonixinato de lisina asociado con el paracetamol en el tratamiento posoperatorio de exodoncias Revista Ciencias de la Salud, vol.17, núm.2, 2019 Universidad del Rosario Recibido: 25 Octubre 2018 Aceptado: 19 Marzo 2019 Información adicional Para citar este artículo: : Bacilio Amaranto RE, Millones Gómez PA. Efectividad analgésica del clonixinato de lisina asociado con el paracetamol en el tratamiento posoperatorio de exodoncias. Rev Cienci Salud.2019;17(2):321-33. Doi: https://doi.org/10.12804/revistas.urosario.edu.co/revsalud/a.7943 Resumen: Introducción: el uso de terapias analgésicas para controlar el dolor postexodoncia es muy variado y depende muchos factores. El objetivo de este estudio fue comparar la efectividad analgésica del paracetamol asociado con el clonixinato de lisina y compararlo con monoterapias de paracetamol e ibuprofeno en el tratamiento posoperatorio de exodoncias. Materiales y métodos: la muestra estuvo conformada por 39 pacientes distribuidos aleatoriamente en tres grupos. El dolor posoperatorio se midió utilizando la Escala Visual Análoga (eva) 1 h, 8 h y 24 h postexodoncia. El análisis estadístico de la evolución de las tres terapias, se realizó empleando el test t de Student, anova y test de Tuckey, con un nivel de significancia de p < 0.05. Resultados: los valores obtenidos demostraron que la combinación analgésica de paracetamol asociado con el clonixinato de lisina fue más efectiva 1 h y 8 h después. A las 24 h no existieron diferencias en los tres grupos de estudio. Conclusión: la analgesia de la terapia combinada de Paracetamol asociada con el Clonixinato de lisina es superior a la producida por la dosis estándar de Ibuprofeno y Paracetamol en el tratamiento del dolor posoperatorio de exodoncias simples. Palabras clave paracetamol, ibuprofeno, clonixinato de lisina, exodoncias. Abstract: Introduction: The use of analgesic therapies to control post-exodontia pain is very varied and depends on many factors. The study had two aims: to compare the analgesic effectiveness of paracetamol asso­ciated with lysine clonixinate and to compare it with monotherapies of paracetamol and ibuprofen in exodontias' postoperative treatment. Materials and methods: The sample consisted of 39 patients rando­mized into three groups. The postoperative pain was measured using the Visual Analogue Scale (vas), at 1h, 8h, and 24h after exodontia. Statistical analysis of the evolution of the three therapies was performed using Student's t-test, anova and Tuckey's test, with a level of significance of p <0.05. Results: The values obtained showed that the analgesic combination of paracetamol associated with clonixinate of lysine was more effective at 1h and 8h. At 24h, there were no differences in the three study groups. Conclusion: The analgesia of the combined therapy of paracetamol associated with clonixinate of lysine is superior to that produced by the standard dose of ibuprofen and paracetamol in the treatment of post-operation pain of simple extractions. Keywords: Paracetamol, ibuprofen, lysine clonixinate, tooth extractions. Resumo: Introdução: o uso de terapias analgésicas para controlar a dor pós-exodontia é muito variada e depen­de de muitos fatores. O objetivo deste estudo foi comparar a efetividade analgésica do paracetamol associado ao clonixinato de lisina e compará-lo com monoterapias de paracetamol e ibuprofeno no tratamento pós-operatório de exodontias. Materiais e métodos: a amostra esteve conformada por 39 pacientes distribuídos aleatoriamente em três grupos. A dor pós-operatória mediu-se utilizando a Escala Visual Análoga (eva) às 1 h, 8 h e 24 h pós-exodontia. A análise estatística da evolução das três terapias, se realizaram empregando o teste t de Student, anova e teste de Tuckey, com um nível de significância de p<0.05. Resultados: os valores obtidos demostraram que a combinação analgésica de paracetamol associado a clonixinato de lisina, foi mais efetiva às 1 h e 8 h. Às 24 h, não existiram diferenças nos três grupos de estudo. Conclusão: a analgesia da terapia combinada de Paracetamol associado a Clonixinato de lisina, é superior à produzida pela dose standard de Ibuprofeno e Paracetamol no tratamento da dor pós-operatória de exodontias simples. Palavras-chave: paracetamol, ibuprofeno, clonixinato de lisina, exodontias. Introducción El dolor de origen odontogénico es un síntoma crítico con prevalencia del 12 % en la región orofacial y es una de las razones principales por la cual los pacientes buscan asistencia odontológica para su debido tratamiento ( 1, 2 ). Este tipo de dolor suele ser agudo y pue­de relacionarse con varios diagnósticos potenciales que incluyen la pulpitis sintomática irreversible, como un diagnóstico pulpar, periodontitis apical sintomática y absceso apical agudo como diagnóstico apical. Así también, se relaciona con distintos procedimientos relativamente no invasivos, como es el caso de la exodoncia simple, considerado como el procedimiento ambulatorio más común entre las cirugías orales ( 2, 3, 4 ). Después de la exodoncia simple, los pacientes presentan efectos secundarios como el dolor posoperatorio e inflamación de los tejidos, razón por la que surgen nuevas estrategias de manejo del dolor con nuevas modalidades analgésicas, que pueden ir variando desde tratamientos que incluyen la monoterapia o terapia combinada, que consiste en asociar dos analgésicos para proporcionar un inicio rápido y una duración prolongada de la acción, al combatir el dolor en múltiples sitios de acción ( 5, 6, 7 ). Actualmente, en el tratamiento del dolor posoperatorio se utilizan distintos tipos de fármacos, pero uno de los más usados es el paracetamol, por su efecto terapéutico e inocuo sobre el sistema gastrointestinal ( 8, 9, 10, 11 ). En diversos estudios clínicos se han asociado diferen­tes fármacos con el paracetamol: ibuprofeno, metamizol, el grupo de los Coxib, entre otros, aplicados en el tratamiento del dolor posetxodoncia ( 12, 13, 14, 15, 16 ). Coppla y colegas hicieron un ensayo prospectivo, aleatorizado y doble ciego, con el objetivo de investigar la efectividad analgésica del paracetamol frente al paracetamol asociado con codeína, en el tratamiento del dolor postexodoncia de terceros molares impactados, en una muestra de 82 individuos asignados al azar para recibir cualquiera de los fármacos de estudio ( 17 ). El instrumento de medición utilizado fue la Escala Visual Análoga ( eva ) línea horizontal de 10 cm, en la que los puntos finales se definieron como: 0 cm, "sin dolor en absoluto" y 10 cm, "el peor dolor que puedo imaginar". Las evaluacio­nes se hicieron una hora después de la cirugía y a cada hora hasta cumplirse el periodo de 12 horas. Sus resultados expusieron que el aumento de la intensidad del dolor durante 12 horas fue significativamente menor en los pacientes que recibieron paracetamol más codeína con 0.45 cm /h, que en los que recibieron paracetamol solo con 1.81 cm/h. con una diferencia de 1.13 cm / h (95 % Cl: 0.18 a 2.08). Concluyendo que la combinación de paracetamol de 1000 mg más codeína de 30 mg fue significativamente superior que la dosis sola de Paracetamol de 1000 mg, en el control del dolor durante 12 horas después de la exodoncia de terceros molares. Noronha y colegas compararon la efectividad analgésica del clonixinato de lisina, paracetamol y dipirona después de la extracción de terceros molares inferiores ( 18 ). Su muestra fue de 90 individuos con edad promedio de 22.3 años (±2.5). Cada paciente recibió su medicamento elegido al azar (Dipirona de 500 mg, Paracetamol de 750 mg, Clonixinato de lisina de 125 mg), junto con las indicaciones de ingesta, una hora antes de la cirugía y otra tableta después de la cirugía, luego en intervalos de seis horas después de la primera dosis durante 24 horas. Dieron la libertad de usar cualquier analgésico como rescate. El instrumento utilizado fue la Escala Visual Análoga ( eva ), línea de 10 cm en la que se midió el dolor presentado en los pacientes a la 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después del procedimiento quirúrgico. Los resultados mostraron que el clonixinato de lisina, dipirona y paracetamol, como monoterapias, son eficientes en el control del dolor posoperatorio en la cirugía de los terceros molares inferiores impactados. Concluyendo que el clonixinato de lisina posee una actividad analgésica similar a la de la dipirona y el paracetamol, sin ningún impacto sustancial en el control del dolor posoperatorio en comparación con los demás fármacos en estudio. Daniels y colegas, en su estudio doble ciego, aleatorizado, compararon la efectividad analgésica y tolerabilidad de 5 combinaciones farmacológicas, en el dolor postexodoncia de terceros molares ( 19 ). Se concluyó que la dosis de dos tabletas de ibuprofeno de 200 mg y paracetamol de 500 mg fue superior a las demás dosis estudiadas. Sin embargo, todas las dosis combinadas tuvieron mejor efectividad analgésica que el placebo. Pérez y colegas compararon la efectividad analgésica, antiinflamatoria, control de trismus y tolerabilidad de la combinación de clonixinato de lisina y diclofenaco frente al ibuprofeno o ketorolaco, como tratamiento posextracción de un tercer molar mandibular impactado ( 20 ). Se concluye que la efectividad analgésica de la dosis combinada fue superior a la originada por la dosis estándar de ibuprofeno y menos equivalente a la producida por el ketorolaco, en el tratamiento del dolor posextracción del tercer molar mandibular impactado. Pérez y colegas compararon la efectividad analgésica y antiinflamatoria, el control del trismo y la tolerabilidad de la combinación de clonixinato de lisina de 125 mg y tramadol de 25 mg frente al tramadol de 50 mg solo, después de la exodoncia de los terceros molares mandibulares impactados ( 21 ). Eligieron a 40 pacientes al azar divididos en 2 grupos, some­tidos a la mencionada intervención quirúrgica se encontró que la efectividad analgésica de la combinación terapéutica del clonixinato de lisina asociado con el tramadol fue superior a la de una dosis estándar de tramadol solo. Todos los profesionales de la salud buscan, además de brindar buenos tratamientos a los usuarios, que estos tengan el máximo confort posible. En cirugía oral, gran parte del éxito radica en la ausencia del dolor posoperatorio que muchas veces no es alcanzado por las monoterapias analgésicas tan usadas hoy en día. Por esta razón, este estudio buscó evaluar dos fármacos aso­ciados, muy utilizados en el medio y comparar su efectividad con monoterapias convencionales en pacientes sometidos a exodoncias simples. Materiales y métodos Es un estudio de tipo experimental, prospectivo, analítico y longitudinal. La población es­tuvo conformada por pacientes atendidos de manera regular en el área de cirugía de la clínica odontológica docente asistencial uladech, Trujillo, entre el mes de enero y agosto de 2016. El tamaño de muestra fue determinado considerando el parámetro de la efectividad analgésica promedio del paracetamol e ibuprofeno, resultaron 39 pacientes, distribuidos en tres grupos de 13 individuos cada uno ( 20 ). Se consideraron como criterios de inclusión pacientes cuyas edades se encontraban entre los 18 y 40 años sin enfermedad sistémica, con indicación de exodoncia de una pieza monorradicular, con fines protésicos u ortodoncicos, piezas dentarias con diagnóstico esto­matológico de pulpitis irreversible y necrosis pulpar sin proceso periapical. Fueron excluidos del estudio los pacientes que manifestaron ser alérgicos a algunos de los fármacos utilizados, que estuvieron recibiendo algún tipo de terapia farmacológica por vía oral o vía parenteral antes de la intervención, por lo menos una semana. También, pacientes fumadores, alcohólicos y/o drogadictos, gestantes o que refirieron haber tenido infección o inflamación una semana previa a la cirugía. Fueron eliminados del estudio los pacientes que presentaron complicaciones durante la cirugía o quienes tuvieron procedimientos quirúrgicos que excedieron los 45 minutos. Además de los pacientes que no cumplieron con el tratamiento farmacológico indicado. Para la ejecución del presente estudio, se contó con la aprobación del comité de ética de la escuela de odontología de la Universidad Católica los Ángeles de Chimbote, considerando los principios de la Declaración de Helsinki y la Ley General de salud de Perú (Ley N.° 268429) ( 22 ). La muestra estuvo dividida en 3 grupos de 13 individuos cada uno: Grupo A: cada paciente recibió después de la cirugía, paracetamol de 500 mg, con indi­caciones de tomar una tableta cada seis horas por tres días. Grupo B: cada paciente recibió después de la cirugía ibuprofeno de 400 mg, con indica­ciones de tomar una tableta cada seis horas por tres días. Grupo C: cada paciente recibió paracetamol de 500 mg, más clonixinato de lisina de 125 mg con indicaciones de tomar una tableta de cada fármaco cada seis horas por tres días. Cada paciente ingirió la primera tableta de analgésico con agua, cinco minutos después de haberse culminado la cirugía. El medicamento de rescate fue diclofenaco sódico de 50 mg, analgésico que siempre estuvo a disposición, en caso algún paciente lo requiriera. La evaluación se realizó mediante la escala visual Análoga ( eva ), línea horizontal, expre­sada en un extremo marcado con el número, 0 como: "sin dolor" y en el otro extremo con el número 10 como: "máximo dolor". Donde el mismo paciente (previa instrucción) marcaba el punto que mejor describía la intensidad de su dolor. Las evaluaciones de intensidad del dolor en eva se realizaron 1 h, 8 h y 24 h después de ejecutarse la extracción dentaria. La evolución de la efectividad analgésica de los tres tratamientos, a la primera hora, 8 horas y 24 horas después de la intervención quirúrgica fue determinada con las pruebas de normalidad (shapiro west) y homocedasticidad, empleando el test t de Student, anova y test de Tuckey con un nivel de significancia de p < 0.05. Resultados Tabla 1. Comparación de la efectividad analgésica del paracetamol, ibuprofeno y paracetamol asociado con clonixinato de lisina en el tratamiento posoperatorio de exodoncias Pacientes que acudieron al servicio de Cirugía con tratamientos de exodoncias (n = 39). Se muestran los valores del dolor, según la escala visual análoga ( eva ), de tres terapias anal­gésicas, paracetamol, ibuprofeno y del paracetamol asociado con el clonixinato de lisina.

• Encontrándose en las tres terapias una diferencia estadísticamente significativa (p = 0.000 0.05).
• Así también, se puede observar que los valores alcanzados a la primera hora y a las 8 horas fueron menores con el paracetamol que con el ibuprofeno, y este menor que el paracetamol asociado con el clonixinato de lisina.

Tabla 2. Comparación de la efectividad analgésica del paracetamol en el tratamiento posoperatorio de exodoncias Pacientes que acudieron al servicio de Cirugía con tratamientos de exodoncias (n = 39) Los valores alcanzados por el paracetamol no fueron estadísticamente significativos, entre la primera hora (3.23 puntos) y 8 horas (3.62 puntos) postexodoncia simple, con variación de 0.38 puntos en la escala visual análoga ( eva ) (p = 0.433 > 0,05). A diferencia de los valores conseguidos a las 24 horas (1.08 puntos), donde el dolor disminuyó en 2.15 puntos en la escala, con diferencia estadísticamente significativa (p = 0.000 < 0.05), en comparación con el dolor presentado en la primera hora. Tabla 3. Comparación de la efectividad analgésica del ibuprofeno en el tratamiento postoperatorio de exodoncias Pacientes que acudieron al servicio de Cirugía con tratamientos de exodoncias (n = 39) La efectividad analgésica del ibuprofeno no fue evidente entre la primera hora (2.08 puntos) y 8 horas (3.08 puntos) postexodoncia simple, sino, al contrario, el dolor referido por los pacien­tes en la escala del dolor eva aumentó 1 punto, con diferencia estadísticamente significativa (p = 0.016 < 0.05). A diferencia del control realizado a las 24 horas, donde se muestra que el dolor disminuyó en 1.38 puntos de la escala, con diferencia estadísticamente significativa (p = 0.009 < 0.05) en comparación con el dolor de la primera hora. Tabla 4. Comparación de la efectividad analgésica del paracetamol asociado a clonixinato de lisina en el tratamiento postoperatorio de exodoncias Pacientes que acudieron al servicio de Cirugía con tratamientos de exodoncias (n = 39) La efectividad analgésica del paracetamol asociado con el clonixinato de lisina no fue estadísticamente significativa entre la primera hora (0.92 puntos) y 8 horas (1.38 puntos) postexodoncia simple, aumentando en la escala del dolor 0.46 puntos (p = 0.323 > 0.05). A las 24 horas el dolor disminuyó 0.62 puntos en la escala (p = 0.071 > 0.05), en comparación con el dolor de la primera hora, sin alcanzar diferencia estadística en ambos controles. Discusión El paracetamol e ibuprofeno fueron elegidos para este estudio por su efectividad analgé­sica y buen perfil de tolerabilidad en los pacientes. Además, por ser los analgésicos más indicados en la odontología, como monoterapias en el tratamiento de dolor agudo posope­ratorio ( 23, 24 ). El ibuprofeno es considerado por varios estudios como un analgésico con excelente ratio de eficacia y seguridad, en procedimientos dentales que generan intensidad de dolor mo­derado a severo ( 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 ). Además de ser utilizado como control positivo en diversos ensayos clínicos, donde estudian la efectividad analgésica de distintos aines en el dolor postexodoncias de terceros molares ( 32 ). En el presente estudio se evidenció que la combinación de paracetamol asociado con clonixinato de lisina alcanzó superioridad analgésica significativa frente al paracetamol e ibuprofeno (monoterapias), tanto a la primera hora y 8 horas después. Lo cual indicaría la existencia del efecto sinérgico. En la actualidad no hay una explicación exacta del origen del efecto sinérgico producido por la combinación de fármacos analgésicos, pero sí existen hipótesis que explican por qué la combinación de fármacos analgésicos proporciona mejor alivio del dolor que los fármacos individuales. La explicación se encontraría en la combinación de dos agentes analgésicos con diferentes mecanismos de acción. O la posibilidad de que un agente pueda alterar la farma­cocinética o farmacodinamia del otro, produciendo concentraciones plasmáticas más altas y mayor efectividad. Así también, a que un agente puede alterar la sensibilidad nociceptiva del otro agente. O, también, es posible que las diferencias genéticas en los pacientes puedan explicar la efectividad de la combinación en comparación con agentes únicos ( 31, 32, 33, 34 ). Como se puede observar, el montaje de datos experimentales, la evidencia clínica y la lite­ratura farmacológica sugieren que el efecto sinérgico puede deberse a distintos mecanismos. En este caso, el efecto sinérgico se explicaría en la coadministración de dos fármacos: clonixinato de lisina, perteneciente a la familia de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos ( aines ) y paracetamol que, aunque no es un aine, tiene propiedades similares a las de los aines ( 35 ). Los dos analgésicos proceden de diferentes grupos, el paracetamol es un derivado del para-aminofenol y el clonixinato de lisina un derivado del ácido n-acetilantranílico. Ambos analgésicos se diferencian por su mecanismo de acción. Por lo tanto, este resultado puede atribuirse al bloqueo de vías del dolor a diferentes niveles de manera simultánea ( 36, 37 ). Hecho que también coincide con la teoría general de interacción farmacológica, donde se establece que, al combinar dos fármacos con mecanismos de acción diferente, es posible obtener el efecto farmacológico conocido como sinergia. Así también, cuando el efecto combinado es mayor que la suma de cada efecto por separado, el efecto sinérgico sería de potenciación ( 38, 39, 40 ). A nivel farmacocinético, la sinergia podría deberse al aumento de la concentración local en el sitio receptor, producido por acción del paracetamol sobre el clonixinato de lisina o viceversa, ya que cada fármaco posee un lugar de acción diferente. El paracetamol es un fármaco del que se desconoce con exactitud su mecanismo de acción. Swierkosz y colegas señalan en su investigación que el paracetamol inhibe una variante de la enzima cox que es diferente a las variantes cox-1 y cox-2, denominada ahora cox-3 ( 35 ). El clonixinato de lisina es un analgésico que actúa principalmente en la inhibición de la cox, enzima responsable de la producción de prostaglandinas, las que —ya sea por su acción directa sobre las terminaciones nerviosas que transmiten el impulso doloroso o porque modulan la acción de otros mensajeros químicos, como bradiquininas, histamina, sistema del complemento, etc.— generan la respuesta dolorosa e inflamatoria. Estudios recientes, tanto in vitro como in vivo, demuestran que el clonixinato de lisina es un antiprostaglandínico que actúa principalmente inhibiendo la cox-2 y en menor grado en la cox-1 ( 18, 20 ). A nivel farmacodinámico, el efecto de sinergia podría suceder por la activación de mensajeros generados por el paracetamol y/o clonixinato de lisina que podrían promover un efecto cooperativo. También, debido a que ambos analgésicos inhibirían con distintas velocidades isoformas diferentes de las enzimas ciclooxigenasas, para finalmente conseguir una efectividad analgésica superior al que presenta cada fármaco cuando es indicado de manera separada ( 18 ). Hoy en día, existe un abuso indiscriminado de terapias farmacológicas, debido a factores económicos, sociales, de preferencias comerciales o simplemente por desconocimiento ( 41 ). Las terapias analgésicas para los cirujanos dentistas debería basarse no solo en la experiencia del profesional, sino además en la evidencia científica que respalde su empleo. Diversos estudios han demostrado que, con la coadministración de dos fármacos analgésicos, resulta una mejor terapia para manejo del dolor, en comparación a las monoterapias, resultados que también fueron encontrados en este estudio, sin embargo, sigue siendo necesario realizar otros estudios en los que se evalúen variables farmacocinéticas o farmacodinámicas ( 35, 36, 37, 38, 39, 40 ). Se concluye que la combinación de paracetamol asociado con clonixinato de lisina presentó una analgesia superior a las monoterapias de paracetamol e ibuprofeno en las primeras 8 horas, luego de realizada las exodoncias. Contribución de los autores Todos los autores contribuyeron en la concepción y diseño del manuscrito, redacción, re­visión crítica y aprobación de su versión final. Agradecimientos Se agradece a los docentes del servicio de Cirugía oral y Maxilofacial de la uladech Católica por las facilidades brindadas en la ejecución de la investigación. Descargos de responsabilidad Estudio autofinanciado. Ni los autores ni la Universidad tuvieron relación o compromiso comercial con ninguna empresa farmacéutica. Referencias 1.Applebaum E, Nackley AG, Bair E, Maixner W, Khan AA. Genetic Variants in Cyclooxygenase-2 Contribute to Post-treatment Pain among Endodontic Patients. J Endod.2015;41(8):1214-8. Doi: 10.1016/j.joen.2015.04.021 2.Fonseca Alonso B, Nixdorf DR, Shueb SS, John MT, Law AS, Durham J. Examining the Sensitivity and Specificity of 2 Screening Instruments: Odontogenic or Temporomandibular Disorder Pain? J Endod.2017;43(1):36-45. Doi: 10.1016/j.joen.2016.10.001 3.Pozos AJ, Aguirre BG, Pérez UJ. Manejo clínico-farmacológico del dolor dental. ADM.2008;65(1):36-43.4.Pouchain EC, Costa FW, Bezerra TP, Soares EC. Comparative efficacy of nimesulide and ketoprofen on inflammatory events in third molar surgery: a split-mouth, prospective, randomized, double-blind study. Int J Oral Maxillofac Surg.2015;44(7):876-84. Doi: 10.1016/j.ijom.2014.10.026 5.Halling F, Heymann P, Ziebart T, Neff A. Analgesic prescribing patterns ofdental practitioners in Germany. J Craniomaxillofac Surg.201;pii:S1010-5182(18)30531-6. Doi: 10.1016/j.jcms.2018.07.005 6.Groudine S, Fossum S. Use of intravenous acetaminophen in the treatment of postoperative pain. J Perianesth Nurs.2011;26(2):74-80. Doi: 10.1016/j.jopan.2010.11.001 7.Renton T. Dental (Odontogenic) Pain. Reviews in Pain.2011;5(1):2-7. Doi: 10.1177/204946371100500102 8.Mariappan G, Saha BP, Sutharson L, Singh A, Garg S, Pandey L, et al. Analgesic, anti-inflammatory, antipyretic and toxicological evaluation of some newer 3-methyl pyrazolone derivatives. Saudi Pharm J.2011;19(2):115-22. Doi: 10.1016/j.jsps.2011.01.003 9.Kulich RJ, Backstrom J, Brownstein J, Finkelman M, Dhadwal S, DiBennedetto D. A Model for Opioid Risk Stratification: Assessing the Psychosocial Components of Orofacial Pain. Oral Maxillofac Surg Clin North Am.2016;28(3):261-73. Doi: 10.1016/j.coms.2016.03.006 10.Olmedo MV, Gálvez R, Vallecillo M. Double-blind parallel comparison of multiple doses of ketorolac, ketoprofen and placebo administered orally to patients with postoperative dental pain. Pain.2001;90(1-2):135-41.11.Benetello V, Sakamoto FC, Giglio FP, Sakai VT, Calvo AM, Modena KC, et al. The selective and non-selective cyclooxygenase inhibitors valdecoxib and piroxicam induce the same postoperative analgesia and control of trismus and swelling after lower third molar removal. Braz J Med Biol Res.2007;40(8):1133-40.12.Mehlisch DR. The efficacy of combination analgesic therapy in relieving dental pain. J Am Dent Assoc.2002;133(7):861-71.13.Breivik EK, Barkvoll P, Skovlund E. Combining diclofenac with acetaminophen or acetaminophen-codeine after oral surgery: a randomized, double-blind single-dose study. Clin Pharmacol Ther.1999 66(6):625-35.14.Au AH, Choi SW, Cheung CW, Leung YY. The Efficacy and Clinical Safety of Various Analgesic Combinations for Post-Operative Pain after Third Molar Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One.2015;10(6):e0127611. Doi: 10.1371/journal.pone.0127611 15.Petrikas AZ, Iusufova MV, Chestnykh EV, Nechaeva AA, Zin’kovskaia EP., Stomatologiia (Mosk).2015;94(1):20-22. Doi: 10.17116/stomat201594120-22 16.Daniels SE, Atkinson HC, Stanescu I, Frampton C. Analgesic Efficacy of an Acetaminophen/Ibuprofen Fixed-Dose Combination in Moderate to Severe Postoperative Dental Pain: A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group,Placebo-Controlled Trial. Clin Ther.2018 pii: S0149-2918(18)30382-5. Doi: 10.1016/j.clinthera.2018.08.019 17.Coppla FM, Rezende M, de Paula E, Farago PV, Loguercio AD, Kossatz S, et al. Combination of Acetaminophen/Codeine Analgesics Does Not Avoid Bleaching-Induced Tooth Sensitivity: A Randomized, Triple-Blind Two-Center Clinical Trial. OperçDent.2018;43(2):E53-63. Doi: 10.2341/17-092-C 18. Noronha VR, Gurgel GD, Alves LC, Noman-Ferreira LC, Mendonça LL, Aguiar EG, et al. Analgesic efficacy of lysine clonixinate, paracetamol and dipyrone in lower third molar extraction: a randomized controlled trial. Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2009;14(8):e411-5.19.Daniels SE, Goulder MA, Aspley S, Reader S. A randomised, five-parallel-group, place­bo-controlled trial comparing the efficacy and tolerability of analgesic combinations including a novel single-tablet combination of ibuprofen/paracetamol for postoperative dental pain. Pain.2011;152(3):632-42. Doi: 10.1016/j.pain.2010.12.012 20.Pérez-Urizar J, Pozos-Guillén A, Martínez-Rider R, Torres-Roque I, Aguilera-Suárez G, Gómez-Sánchez M. Eficacia analgésica de la combinación de clonixinato de lisina y diclofenaco versus ibuprofeno o ketorolaco después de la extracción del tercer molar mandibular impactado. Estudio piloto. Revista ADM 2013;70(3):126-33.21.Perez-Urizar J, Martínez-Rider R, Torres-Roque I, Garrocho-Rangel A, Pozos-Guillen A. Analgesic efficacy of lysine clonixinate plus tramadol versus tramadol in multiple doses following impacted third molar surgery. Int J Oral Maxillofac Surg.2014;43(3):348-54.22.Declaración de Helsinki de la amm, Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. Asociación médica mundial,2013, Disponible en: https://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-investigacion/fd-evaluacion/fd-evaluacion-etica-investigacion/Declaracion-Helsinki-2013-Esp.pdf 23.Becker DE, Phero JC. Drug therapy in dental practice: nonopioid and opioid analgesics. Anesth Prog.2005;52(4):140-9. Doi: 10.2344/0003-3006 24.Romero-Ruiz M, Herrero-Climent M, Torres-Lagares D, Gutiérrez-Pérez J. Protocolo de control del dolor y la inflamación postquirúrgica: Una aproximación racional. rcoe 2006;11(2):205-15.25.De Souza K, Guerzet A, Soares R, Souza L, Silveira P, Groppo F. Comparison between lysine and paracetamol for post tooth extraction pain control. Rev Dor 2012,13(4):356-9. Doi: https://dx.doi.org/10.1590/S1806-00132012000400009 26.Poveda RR, Bagán JV, Jiménez SY, Gallud RL. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in dental practice: A review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2007;12(1):10-8.27.González-Escalada J. La sinergia farmacológica aplicada a la analgesia: revisión de la combinación de ibuprofeno con codeína. Rev Soc Esp Dolor.2010;17(1):51-60.28.Isiordia-Espinoza MA, de Jesús Pozos-Guillén A, Aragon-Martinez OH. Analgesic efficacy and safety of single-dose tramadol and non-steroidal anti-inflammatory drugs in operations on the third molars: a systematic review and meta-analysis. Br J Oral Maxillofac Surg.2014 Nov;52(9):775-83. Doi: 10.1016/j.bjoms 29.Taggar T, Wu D, Khan AA. A Randomized Clinical Trial Comparing 2 Ibuprofen Formulations in Patients with Acute Odontogenic Pain. J Endod.2017 May;43(5):674-8. Doi: 10.1016/j.joen.2016.12.017 30.Cooper S. Five studies on Ibuprofen for post-surgical dental pain. Am J Med.1984;77(1):70-7.31.Pozzi A, Gallelli L. Pain management for dentists: the role of ibuprofen. Ann Stomatol (Roma).2011 2(3-4 Suppl):3-24.32.Chou TC. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol Rev.2006;58(3):621-81. Doi: 10.1124/pr.58.3.10 33.Barrera NP, Morales B, Torres S, Villalón M. Principles: mechanisms and modeling of synergism in cellular responses. Trends Pharmacol Sci.2005;26(10):526-32. Doi: 10.1016/j.tips.2005.08.003 34. Merry AF, Gibbs RD, Edwards J, Ting GS, Frampton C, Davies E, et al. Combined acet­aminophen and ibuprofen for pain relief after oral surgery in adults: a randomized controlled trial. Br J Anaesth.2010;104(1):80-8. Doi: 10.1093/bja/aep338 35.Swierkosz TA, Jordan L, McBride M, McGough K, Devlin J, Botting RM. Actions of parac­etamol on cyclooxygenases in tissue and cell homogenates of mouse and rabbit. Med Sci Monit.2002;8(12):BR496-503.36. Burian M, Geisslinger G. COX-dependent mechanisms involved in the antinociceptive action of NSAIDs at central and peripheral sites. Pharmacol Ther.2005;107(2):139-54. Doi: 10.1016/j.pharmthera.2005.02.004 37.Bailey E, Worthington HV, van Wijk A, Yates JM, Coulthard P, Afzal Z. Ibuprofen and/or paracetamol (acetaminophen) for pain relief after surgical removal of lower wisdom teeth. Cochrane Database Syst Rev.2013;12(12). Doi: 10.1038/sj.bdj.2014.330 38.Ferraiolo DM, Veitz-Keenan A. Ibuprofen is superior to paracetamol for pain relief follow­ing third molar removal. Evid Based Dent.2014;15(4):106-7. Doi: 10.1038/sj.ebd.6401059 39.Cooper SA, Schachtel BP, Goldman E, Gelb S, Cohn P. Ibuprofen and acetaminophen in the relief of acute pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol.1989 Nov;29(11):1026-30.40.Hersh EV, Levin LM, Cooper SA, Doyle G, Waksman J, Wedell D, Hong D, Secreto SA. Ibuprofen liquigel for oral surgery pain. Clin Ther.2000 Nov;22(11):1306-18.41.Millones-Gómez P, Huamaní-Muñoz W. Efectividad de la antibioticoterapia en la reducción de la frecuencia de alveolitis seca postexodoncia simple. Ensayo clínico aleatorizado de grupos en paralelo, controlado y ciego simple, Rev Esp Cir Oral Maxilofac.2016;38( 4):181-7. Doi: https://doi.org/10.1016/j.maxilo.2014.04.004 Notas de autor * Autor de correspondencia: [email protected]

¿Qué es más fuerte el ketorolaco o el clonixinato de lisina?

A- “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE KETOROLACO Y CLONIXINATO DE LISINA” Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos del grupo conocido como analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), siendo uno de ellos clonixinato de Usina (CL) y el otro; ketorolaco trometamina (K). EI clonixinato de Usina al que se refiere la presente invención es la sal de usina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3-carboxílico. El ketorolaco trometamina al que se refiere la presente invención es el ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1- carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3-propanodiol, este también incluye: sales de ketorolaco farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, incluyendo los racematos, solvatos, y polimorfos del material de ketorolaco trometamina. Cuando se combinan ketorolaco trometamina, con clonixinato de Usina en proporciones específicas. La combinación (CLK) produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superadítividad (sinergia). Por las características de los fármacos que la componen, la combinación CLK está diseñada para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo del sistema músculo esquelético, para el tratamiento del dolor postoperatorio, en el tratamiento del dolor dental, en migraña y cefalea. El perfil de efectos adversos que se observa después de la administración de la combinación CLK sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación. Antecedentes de Ia Invención Las combinaciones farmacéuticas son usadas comúnmente en el tratamiento contra el dolor y constituyen la base del concepto “analgesia balanceada”, ya que en muchas ocasiones la monoterapia analgésica puede no ser eficaz para el tratamiento de alguna patología dolorosa. El razonamiento en el que se basa la terapia analgésica combinada es que se puede conseguir el bloqueo de las vías del dolor a diferentes niveles de manera simultánea e incrementando el rango de acción, o bien combinando un analgésico de inicio rápido y acción corta con analgésicos de inicio lento y duración prolongada. Cuando se usa una combinación los efectos aditivos y sinérgicos de diferentes analgésicos pueden permitir el uso de dosis menores, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001). Existen comercialmente distintas formulaciones de ketorolaco y clonixinato de lisina solos o combinados con otros analgésicos, o bien con coadyuvantes, para el tratamiento de distintos síndromes dolorosos, no obstante no existe la combinación ketorolaco/clonixinato de lisina. Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere al desarrollo de formulaciones que contienen una combinación de ketorolaco y clonixinato de lisina en el mismo medicamento para el tratamiento del dolor localizado en el sistema musculoesquelético y otros. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada con dosis mas bajas de ketorolaco y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica. Por otra parte, cuando se combinan 2 o más fármacos, también es posible que al igual que el efecto farmacológico, algún efecto indeseable sea sujeto a sinergismo, por ello es importante la evaluación toxicológica de la combinación. Ketorolaco El ketorolaco trometamina empleado en la presente invención tiene el nombre químico de ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1-carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3- propanodiol, está representado por la fórmula C 19 H 24 N 2 Oe. Su fórmula estructural se muestra en la figura 1. El ketorolaco pertenece al grupo de los AINEs y dentro de éstos al subgrupo pirrolacético (pirrolo-pirrol), aprobado en 1989 por la FDA. Es el primer y único AINE avalado como medicamento inyectable en Estados Unidos. En su descripción clásica, se le asignan tres acciones farmacológicas principales asociadas entre sí: analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Las dos primeras están relacionadas con el uso clínico durante cortos períodos de tiempo, y la última, se manifiesta cuando se emplea de forma continua. Si bien globalmente este concepto puede seguir aceptándose como válido, actualmente se tiende a considerar disociadas y diferenciadas tales acciones, tanto cualitativa como cuantitativamente. Este cambio conceptual es consecuencia del mejor conocimiento que se tiene de los diversos mecanismos de acción que intervienen en cada una de aquéllas (Roberts y Morro w, 2003). Este fármaco produce acción analgésica y antiinflamatoria por varios mecanismos, no todos ellos bien conocidos y demostrados. Se acepta que el principal y común a todos ellos, corresponde con la inhibición de las enzimas cicloxigenasas (COXi y COX 2 ), responsables de la síntesis de endoperóxidos cíclicos, y particularmente de prostaglandinas, mediadores mayoritarios de la respuesta inflamatoria que se genera en toda agresión tisular. Se ha sugerido también, la posibilidad de que pueda bloquear la síntesis de leucotrienos, por acción sobre la lipoxigenasa, lo que podría representar un beneficio farmacológico al incrementar tanto su eficacia terapéutica, como su seguridad o tolerabilidad (Gillis y Brogden, 1997). Su actividad analgésica es de intensidad moderada. Aunque guarda relación con la dosis, es de advertir que la pendiente de esta relación es pequeña. Esto tiene dos consecuencias: a) el máximo de eficacia analgésica se consigue con sólo el doble de una dosis habitual, y b) el efecto analgésico máximo alcanzable es claramente inferior al que se consigue con dosis óptimas de un analgésico opiáceo. Es un analgésico efectivo en el manejo del dolor agudo, además es usado particularmente en el postoperatorio no obstante se requieren estudios adicionales para evaluar el papel que pudiera jugar en el manejo del dolor crónico. Se ha publicado poco de su acción antipirética, pero estudios experimentales le asignan una potencia superior a la de la aspirina. No hay mucha experiencia en uso pediátrico (Bartfield y cok, 1994; Dahl y Kehlet, 1991). Su acción analgésica tiene lugar preferentemente a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas sobre las cuales actúan diversos mediadores celulares generados a causa de la acción lesiva. A esta acción analgésica contribuye la actividad antiprostaglandínica de éstedado el papel que desempeñan la PGE 2 y la PGI 2 al sensibilizar la terminación nerviosa a la acción irritativa de la serotonina, bradicinina, etc. Además, en el efecto analgésico interviene también al menos en parte una acción a nivel central (Domer, 1990). No obstante otros diversos mecanismos de acción han sido propuestos para explicar la eficacia de este potente AINE (Granados-Soto y cois., 1995a,b). La actividad antiinflamatoria depende de su acción anticiclooxigenasa y amortiguadora de respuestas celulares que se generan como consecuencia de la acción de diversas señales a nivel de la membrana celular. Se considera un medicamento con pobre acción antiinflamatoria. El ketorolaco reduce la temperatura corporal cuando está previamente aumentada por acción de pirógenos( fiebre); pero, salvo en condiciones muy especiales, no producen hipotermia. La respuesta se manifiesta en forma de vasodilatación y sudoración, mecanismos que favorecen la disipación del calor (Gillis y Brogden, 1997). Clonixinato de Lisina El clonixinato de lisina empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci 3 HnClN 2 O 2 -CeH H N 2 O 2, Su fórmula estructural se muestra en la figura 2. El CL también es clasificado como un AINE, y pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefalalgias, dolores musculares, dolores articulares, dolores neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001). Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COXi y COX 2 ), importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas (PG) (Pallapies et al., 1995). Se ha demostrado que el clonixinato de usina también inhibe a la bradicinina y a la prostaglandina PGF 2α ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el número ni la función plaquetaria (Kramer et al., 2001). Ketorolaco/Clonixinato de Lisina En un estudio comparativo realizado en ratas, a las cuales se les administraron v.o.2.5, 10 y 30 mg/kg de clonixinato de lisina, o 1 mg/kg de ketorolaco trometamina, se estudió la liberación de prostanoides en cerebro, mucosa gástrica, pulmón y riñon incubados ex vivo (Pallapies et al, 1995). En todos los órganos investigados se encontró que ambos fármacos inhiben la ciclooxigenasa (COX) de una manera dependiente de la dosis, aunque el ketorolaco fue más potente y tuvo un efecto más duradero que el clonixinato de lisina. Mientras que la dosis inhibitoria 50 (DI 50 ) para el CL fue del mismo orden de magnitud para los 4 órganos que se investigaron, en el caso del K se encontró mayor actividad en el riñon. Por otra parte, la diferencia en potencia entre los dos fármacos fue menor en el cerebro lo cual sugiere que la inhibición de la biosíntesis de prostanoides podría contribuir a la rápida y efectiva inhibición del dolor por ambos fármacos. Los valores de CI 50 para la inhibición de COX-I y COX-2, fueron ligeramente menores para CL (2.4 y 24.6 μg/ml respectivamente) que para ketorolaco trometamoina (3.7 y 25.6 μg/ml respectivamente). La combinación clonixinato de lisina/ketorolaco (CLK), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado. Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación ketorolaco y clonixinato de lisina se evaluó la conducta antinociceptiva de CLK en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de usina y ketorolaco mediante el análisis isobolográfíco paa la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo. Finalmente se determinó la toxicidad de clonixinato de lisina, ketorolaco y CLK, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico. Eficacia Analgésica de CLK En los dos modelos estudiados se utilizaron ratones BaIb-C macho de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 20 a 30 g. Para el caso de la administración local de los fármacos, los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad Jibitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Con lo que respecta a la administración de los fármacos, los animales se mantuvieron bajo las mismas condiciones, sólo que se les retiró el alimento 12 horas antes de iniciar el experimento. Todos los experimentos se realizaron siguiendo los lineamientos éticos para la Investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983). Tanto la formalina como los fármacos cuando se administraron de manera individual y en las combinaciones se disolvieron en solución salina al 0.9%. Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar ¡a respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo. El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la administración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Se utilizaron cilindros transparentes de 20 cm de diámetro X 40 cm de altura, con espejos. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración de 40 μL de formalina (solución al 3% de formaldehído). Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al cilindro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lamidas de la pata inyectada durante periodos de 5 minutos hasta un tiempo total de 60 minutos. Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, administrados por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina. Las dosis para ketorolaco que se emplearon fueron 0.18, 0.5, 1.8 y 3.2 mg/kg y para clonixinato de lisina: 0.5, 5.0 y 50 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 5. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:,,, tiempo de lamida sin fármaco, ^1 ™ voAntinocicepcion = – X100 tiempo de lamidasm fármaco – tiempo de lamida con fármaco El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 15 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo. En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva obtenidas después de la administración i.p. de clonixinato de lisina y ketorolaco respectivamente de manera individual. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. El máximo efecto de antinocicepción obtenido, en las dosis probadas de cada fármaco, fue aproximadamente de 55 % para Cl y 86 % para K. Para el análisis isobolográfico de la combinación CLK se tomaron los valores de las dosis que causaron el 50 % del efecto antinociceptivo (DE 50 ) del clonixinato de lisina y el ketorolaco (Tallarida, 2000). A partir de los valores de DE 50 : 0.46 ± 0.08 mg/kg para hacer la combinación de ambos fármacos (CLK) la cual fue administrada a los ratones en diferentes dosis evaluándose el efecto antinociceptivo de cada una de estas dosis. En la figura 5 se muestra la curva dosis-respuesta antinociceptiva obtenida después de la administración i.p. de las distintas dosis de la combinación de CLK. El efecto antinociceptivo máximo que se obtuvo con una dosis de 14.4 mg/kg de peso de CLK fue de 81 % el cual fue mayor que el efecto obtenido por la suma de los efectos de las dosis individuales (0.46 mg/kg de peso de K + 13.9 mg/kg peso de CL, 43 % + 27.8 % respectivamente) de 70.8%. Este resultado muestra que la combinación CLK en una proporción de 1 :30 rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales (figura 6). De esta forma, la DE50 experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 1.07 ± 0.16 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p<0.05) que la DE 50 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) es de 7.21± 1.41 mg/kg (Figura 6). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula: dosis del fármaco 1 en la DEso de la combinación γ - J - + DEso individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación DEso individual del fármaco 2 En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE 50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE 50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE 50 experimental como una fracción de la DE 50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 6.7 veces las dosis de ambos fármacos. La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 7). En esta se grafϊcan en cada eje, los valores de dosis de CL y K, la línea que conecta los puntos que representan la DE5 0 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar K y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso. Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral. Para evaluar dolor visceral, el modelo empleado fue el modelo del estiramiento abdominal. La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, (1996). Para ello se colocaron los ratones en cilindros transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después se volvió a colocar al ratón en el cilindro y el número de distensiones o contorsiones (caracterizado por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) por animal se contará durante periodos de 10 minutos comenzando después de 5 minutos de la administración intraperitoneal de una solución 0.8% de ácido acético. El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula: num de contorsiones sin fármaco _„, % Antinocicepción X 100 num. de contorsiones sin fármaco - num. de contorsiones con fármaco Para la caracterización de curva dosis-respuesta de los analgésicos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para ketorolaco fueron las mismas que se especificaron para el modelo de la formalina. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. A partir de las curvas dosis respuesta obtenidas (figuras 8 y 9) se pudo evidenciar que mientras que con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48 % mientras que en el caso de K el máximo efecto observado fue de alrededor de 67 %, por esa razón se decidió emplear la DE 50 como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica. Los estimados de las DE50 (± error estándar) de los fármacos fueron: K 0.12 ± 0.09 mg/kg peso y CL 64.8 ± 10.5 mg/kg. A partir de estos valores se estableció la proporción de 1:546 para la combinación base la cual se mantuvo en las distintas dosis que se probaron: 64.93, 32.47, 16.23 y 8.12 mg/kg de peso. En la figura 10 se muestra que el efecto antinociceptivo de la combinación CLK para el modelo de dolor visceral depende de la dosis de la combinación. La dosis mayor de la combinación CLK produjo un efecto máximo cercano al 81 %, el cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales, el cual es de 57.5 % (K 33.5 % y Cl 24 %). De esta forma, la DE 50 experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 6.01 ± 0.09 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE 50 teórica aditiva que es de 32.47 ± 5.27 (figura 11). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción γ, calculado por la fórmula anteriormente descrita (pag.8), fue de 0.185 ± 0.05, lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de la administración i.p. de su combinación. Es decir, después de una coadministración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo para el dolor visceral (50%) pero se pueden reducir aproximadamente 5 veces las dosis de ambos fármacos, La representación visual de la interacción entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la figura 12, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía i.p. la combinación KCL. Evaluación toxicolόgica de los fármacos administrados de manera individual y de las combinaciones. Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica (intraperitoneal) las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, comparando las observaciones respecto a un control administrado con solución salina. Esta administración se hizo cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días. Posteriormente se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico. Los resultados de esa evaluación al final del tercer día se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Tabla 1. (Cont.) Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal en comparación con los distintos tratamientos (Tabla 2), sin que se apreciara ningún cambio aparente en los parámetros evaluados para todos los grupos. Tabla 2. Al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron el estómago y el intestino delgado para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluó por daños o aparición de ulceras o sangrados.

1. La observación del tejido GI indicó la presencia de anormalidades antes mencionadas únicamente en dos ratones (2/10) tratados con K lO mg/kg y ninguno en todos los demás tratamientos.
2. A partir de los resultados obtenidos se concluye que la combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco (K) administrados por vía i.p.

producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos por lo que queda demostrado un sinergismo en el efecto analgésico de CLK. La proporción K: CL 1 :3.0 fue la que tuvo una mayor potencia analgésica siendo ésta hasta 6.7 veces mas alta, en el caso del dolor inflamatorio agudo, que la que se obtiene por el uso de los fármacos por separado.

• Por otra parte el perfil de efectos adversos indicó que la combinación es segura, encontrándose únicamente ulceración en dosis muy altas de K solo (10 mg/kg peso) y conducta de retorcimiento en la combinación CLK 1 :3.0 (4.2 mg/kg de peso).
• En virtud de los resultados de potenciación analgésica obtenidos en los modelos de dolor usando la combinación ketorolaco-clonixinato de lisina para la formulación de composiciones farmacéuticas orales y sistémicas.

Estas preparaciones están dirigidas al tratamiento del dolor agudo moderado a severo localizados en el sistema musculoesquelético y otros. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco mencionada en la presente invención puede ser formulada en distintas formas farmacéuticas para su uso como analgésico.

Las formas farmacéuticas pueden ser tanto formas sólidas tales como; comprimidos, cápsulas, suspensiones; semisólidas tales como supositorios y como soluciones orales e inyectables para administración intramuscular e intravenosa. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco puede ser formulada en mezclas con excipientes convencionales, Le., substancias orgánicas o inorgánicas que actúan como vehículos apropiadas para los modos de administración oral, parenteral, nasal, intravenoso, _ _ subcutáneo, enteral, o cualquier otro modo de administración apropiado que se encuentra descrito en el estado de la técnica.

Vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a: agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, acohol bencílico, polietilen glicoles, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silicico, parafína, aceites perfumados, ácidos grasos monogliceridos y digliceridos, esteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se requiere pueden ser mezcladas con agentes auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, sales para modificar la osmolaridad, amortiguadores de pH, substancias para dar color, sabor y/o substancias aromáticas y similares Referencias Bibliográficas: Barkin RL.

(2001). Acetaminophen, aspirin, or ibuprofen in combination analgesic producís. American Journal ofTherapeutics.8 (6): 433-442. Bartfield JM, Kern AM, Raccio RN, et al. Ketorolac tromethamine use in a university- based emergency department. Acad Emerg Med 1994; 1:532-38.

Dahl JB y Kehlet H. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: rationale for use in severe postoperative pain. Br J Anaesth 1991; 66:145-52. Domer F. Characterization of the analgesic activity of ketorolac in mice. Eur J Pharmacol 1990; 177:127-35. Dubuisson D., Dennis SG. (1977). The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine and brain stem stimulation in rats and cats.

Pain.4 (2): 161-174. – o- Gillis JC 5 Brogden RN. Ketorolac. A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacolcinetic properties and therapeutic use in pain management. Drugs. (1997) 53(l):139-88.5 Granados-Soto V, Flores-Murrieta FJ, Castañeda-Hernández G, y López-Muñoz FJ.

1. Evidence for the involvement of nitric oxide in the antinociceptive effect of ketorolac.
2. Eur J Pharmacol 1995a; 277:281-84.
3. Granados-Soto V, Flores-Murrieta FJ, Castañeda-Hernández G, et al.
4. Evidence against the participation of μ- and κ-opioid receptors in the analgesic activity of ketorolac in rats.
5. J Pharm Pharmacol 1995b; 47: 514-17.

Kramer EH, Sassetti B, Kaminker AJ, De Los Santos AR, Marti ML, Di Girolamo G. Acción del clonixinato de usina sobre la función plaquetaria. Comparación con otras drogas antiinflamatorias no esteroideas. Medicina (B Aires).2001;61(3):301-7.15 Krymchantowski A.V., Barbosa J.S., Cheim C, Alves L.A.

Oral lysine clonixinate in the acute treatment of migraine. Arq. Neuropsiquiatr.2001; 59(l):46-49. Pallapies D, Salinger A, Meyer zum Gottesberge A, Atkins DJ, Rohleder G, Nagyivanyi P, ZU Peskar BA. Effects of lysine clonixinate and ketorolac tromethamine on prostanoid reléase from various rat organs incubated ex vivo.

Life Sci.1995;57(2):83-9. Roberts LJ, Morrow JD, Las bases farmacológicas de la terapéutica “Analgésicos- antipiréticos y antiinflamatorios y fármacos antigotosos” (2003)27: 697-742.25 Tallarida RJ. (2000). Drug synergism and dose-effect data analysis. New York.

¿Cuando no tomar clonixinato de lisina?

– Usted no debe tomar este medicamento en los siguientes casos: Si ha presentado síntomas de alergia a clonixinato de lisina. Si ha presentado alergia a algún excipiente de la formulación. enfermedad al hígado, riñón, cardiovascular o cualquier otra enfermedad crónica y severa.