Donde Se Sintetiza El Ibuprofeno?

Donde Se Sintetiza El Ibuprofeno
IBUPROFEN EN VADEMECUM IQB DESCRIPCION El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico que posee propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. El efecto terapéutico, como antiinflamatorio no esteroideo que es, deriva de su actividad inhibitoria de la prostaglandín-sintetasa.

Mecanismo de acción: como todos los antiinflamatorios no esteroidicos de la familia de los ácidos aril-propiónicos, el ibuprofeno inhibe la acción de las enzimas COX-1 y COX-2. Los efectos anti-inflamatorios del ibuprofeno son el resultado de la inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas subsiguiente a la inhibición de la ciclooxigenasa.

El ibuprofen inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impidiendo la liberación por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que actúan sobre los receptores nociceptivos. El ibuprofeno, como otros AINEs, no altera el umbral del dolor ni modifica los niveles de prostaglandinas cerebrales, concluyéndose que sus efectos son periféricos.

La antipiresis es consecuencia de la vasodilatación periférica debido a una acción central sobre el centro regulador de la temperatura del hipotálamo. Farmacocinética: El ibuprofeno se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, presentándose picos de concentraciones plasmáticas 1-2 horas después de la administración.

Su vida media de eliminación es de unas 2 horas aproximadamente. El ibuprofeno se une fuertemente a las proteínas plasmáticas. El ibuprofeno se metaboliza en el hígado, dando lugar a 2 metabolitos inactivos que, junto con el ibuprofeno, se excretan por vía renal bien como tales o como metabolitos conjugados.

La xcreción renal es rápida y completa. La farmacocinética de los gránulos de ibuprofeno es comparable a la de los comprimidos, por lo que no debe haber diferencias en la pauta de utilización clínica de ambas presentaciones. Toxicidad: en los estudios de toxicidad los efectos tóxicos observados coinciden con los de otros antiinflamatorios no esteroideos.

El ibuprofeno no resultó teratogénico en diferentes especies animales. Asimismo, tanto los estudios de mutagénesis como los de cancerogénesis dieron resultados negativos. INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de artritis reumatoide :(incluyendo artritis reumatoide juvenil), espondilitis anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos agudos o crónicos.

Tratamiento de lesiones de tejidos blandos como torceduras o esguinces. Tratamiento de procesos dolorosos de intensidad leve y moderada como el dolor dental, el dolor postoperatorio y tratamiento sintomático de la cefalea. Alivio de sintomatología en dismenorrea primaria. Tratamiento sintomático de la fiebre en cuadros febriles de etiología diversa.

La posología deberá ajustarse a la intensidad del cuadro a tratar, empleando la mínima dosis que produzca remisión de la sintomatología. Administración oral:

Adultos: Uso como antiinflamatorio: la dosis recomendada es de 1.200-1.800 mg/día administrados en varias dosis. Algunos pacientes pueden ser mantenidos con 800-1.200 mg. La dosis total diaria no debería exceder de 2.400 mg. Uso como analgésico y antipirético: la dosis recomendada es de 400-600 mg cada 4-6 horas dependiendo de la intensidad del cuadro y de la respuesta al tratamiento. Uso como antidismenorreico: el tratamiento debe comenzar al iniciarse el dolor. La dosis usual es de 400-600 mg, cada 4-6 horas, dependiendo de la intensidad de los síntomas. Niños: El uso de ibuprofen no es adecuado en niños menores de 12 años. Ancianos. No se requieren modificaciones especiales en la posología.

En caso de insuficiencia renal se recomienda individualizar la dosis. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El ibuprofeno está contraindicado en pacientes con úlcera péptica activa y en pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad (asma, rinitis o urticaria) con el ibuprofeno, el ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos.

El ibuprofen debe administrarse con precaución en los siguientes casos: Pacientes que padezcan o tengan antecedentes de asma bronquial, ya que se ha notificado que el ibuprofeno puede provocar broncospasmo en estos pacientes. Pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal.

Pacientes con alteraciones renales, hepáticas o cardiacas, ya que el uso de antiinflamatorios no esteroideos puede producir deterioro de la función renal. En este tipo de pacientes debe utilizarse la dosis más baja y monitorizarse la función renal. Pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca o hipertensión ya que se ha notificado asociación entre edema y administración de ibuprofeno.

: IBUPROFEN EN VADEMECUM IQB

¿Dónde De metaboliza el ibuprofeno?

El ibuprofeno se elimina principalmente por metabolismo en el hígado, donde media la CYP2C9. El ibuprofeno y sus metabolitos son conjugados con glucurónidos más acilo.

¿Quién sintetizo el ibuprofeno?

Los sumerios y la aspirina – La historia de los calmantes modernos empezó en 1899, cuando Bayer, que hasta entonces había sido una pequeña compañía alemana dedicada a fabricar tintes, sintetizó, patentó y comercializó la sustancia que la convertiría en un gigante farmacéutico: el ácido acetil salicílico, más conocido como aspirina.

¿Cómo encontraron en la Bayer el compuesto mágico? En documentos sumerios (2.500 antes de Cristo), en el papiro de Ebers del antiguo Egipto, así como en algunos textos médicos de la Edad Media, hay referencias a las propiedades calmantes del “té de sauce” obtenido al hervir la corteza de este árbol.

No obstante no debía de ser muy eficiente, porque para paliar el dolor se usaban opiáceos, que tenían el inconveniente de ser muy adictivos, por lo que a mediados del siglo XIX había multitud de opiómanos. Bayer encontró también la solución a ese problema: el mismo año que patentó la aspirina, patentó la dimetilmorfina, más conocida como heroína,

Cuando se hizo evidente que la eficacia de la heroína para curar a los opiómanos se debía a que generaba una adición aún mayor, dejó de venderse en las farmacias, pero ya habían pasado más de 30 años desde su su descubrimiento. Volviendo a la aspirina, lo que hizo Bayer fue identificar el principio activo del preparado que usaban sumerios y egipcios, el salicilato de sodio, mejorar sus propiedades calmantes, antiinflamatorias y antipiréticas sintetizando un compuesto parecido, el ácido acetil salicílico, y diseñar un método de síntesis barato para obtenerlo.

Ahora nos parece inimaginable, pero no hace ni un siglo, en España, una fiebre incontrolada en un niño podía causarle daños irreversibles en el cerebro e incluso la muerte, Durante la primera mitad del siglo XX, la aspirina fue la sustancia milagrosa que quitaba la fiebre y todo tipo de dolores.

Pero a mediados del siglo XX se descubrió que tenía efectos secundarios indeseables, como causar hemorragias intestinales en pacientes con úlcera gastrointestinal, debido a sus propiedades anticoagulantes. A pesar de que la aspirina era un excelente calmante y antipirético que hoy, además, toman a diario las personas mayores para prevenir accidentes vasculares, como ictus o infartos, se buscaron sustancias alternativas.

El mejor sustituto de la aspirina fue obtenido en la década de los 50; se trataba del paracetamol, aunque carecía de propiedades antiinflamatorias y de las (a veces) indeseables propiedades anticoagulantes de la aspirina. Una década después la compañía química inglesa Boots desarrolló un antiinflamatorio para tratar el reumatismo, el ibuprofeno, que posteriormente se descubrió que tenía carácter calmante y antipirético.

Aunque es un hecho muy poco conocido, la primera persona que sintetizó el ibuprofeno fue uno de los becarios de Boots, el químico español Antonio Ribera Blancafort, que posteriormente sería rector de la Universitat de les Illes Balears. El señor Ribera Blancaflor ocupa desde hoy un lugar destacado en mi olimpo de santos laicos no por haber sido rector, sino por ser el descubridor del ibuprofeno.

Catedrática de Química Inorgánica de la Universidad de Sevilla y miembro de la Red de Científicas Comunicadoras.

¿Cuál es la Farmacocinetica del ibuprofeno?

Ibuprofenotc

  • Ibuprofeno Tabletas Analgésico
  • FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
  • Cada TABLETA contiene:

Ibuprofeno.400 mg Excipiente, c.b.p.1 tableta. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: IBUPROFENO es un analgésico y antiinflamatorio utilizado para el tratamiento de estados dolorosos, acompañados de inflamación significativa como artritis reumatoide leve y alteraciones musculoesqueléticas (osteoartritis, lumbago, bursitis, tendinitis, hombro doloroso, esguinces, torceduras, etc.).

  1. Se utiliza para el tratamiento del dolor moderado en postoperatorio, en dolor dental, postepisiotomía, dismenorrea primaria, dolor de cabeza.
  2. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Farmacocinética: IBUPROFENO se absorbe con rapidez después de la administración oral.
  3. El 80% de la dosis oral se absorbe en el hombre; pudiendo observarse concentraciones plasmáticas máximas después de 1 a 2 horas.

La vida media plasmática es alrededor de 2 horas la absorción rectal es también eficaz aunque más lenta. Después de una dosis oral de 400 mg se alcanzan concentraciones máximas totales (libre y conjugado) de 30 a 40 microgramos/ml (~ 150 microgramos/ml) en el plasma en un plazo de 90 minutos.

Estos valores disminuyen hasta aproximadamente 45 micras/M después de 4 horas y a valores casi imposibles de medir al cabo de 12 a 16 horas. Del 45 al 80% de la droga se eliminará en un plazo de 24 horas se ha calculado que sólo se queda sin fijar 1% del medicamento, los valores máximos de la droga libre son ~ 1.5 micras/M que se comparan favorablemente con 1C 50 sinovial reumatoide de 2.0 micras/M.

IBUPROFENO se une en forma extensa en 99% a las proteínas plasmáticas pero sólo ocupa una fracción de todos los lugares de unión con fármaco en las concentraciones habituales, pasa con lentitud a los espacios sinoviales y puede permanecer allí en concentraciones mayores cuando las concentraciones plasmáticas declinan.

  1. Los metabolitos que se encuentran son 2 (2-carboxipropil) p-hexilpropiónico (ácido 37%) o sus conjugados y no se encuentra per se en la orina, sólo 1% de la dosis se encuentra en orina sin cambios.
  2. Los metabolitos principales resultantes son un compuesto hidroxilado y uno carboxilado.
  3. Farmacodinamia: Es un fármaco inhibidor de prostaglandinas que logra mediante este mecanismo de acción controlar inflamación, dolor y fiebre, la acción antiprostaglandínica es a través de su inhibición de ciclooxigenasa responsable de la biosíntesis de las prostaglandinas.
  4. CONTRAINDICACIONES:

No se recomieda el uso en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. No se recomienda su uso en menores de 12 años.

  • No se administrará cuando exista sensibilidad conocida a la sustancia o al ácido acetilsalicílico.
  • RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
  • No deberá utilizarse en el embarazo ni en la lactancia, ya que existen reportes de que puede ocasionar gestación prolongada por inhibición del parto, el conducto arterioso puede cerrarse anteparto ocasionando así hipertensión pulmonar primaria neonatal, así como también se han presentado hipercoagulabilidad e hiperbilirrubinemia en los neonatos.
  • REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En 10 a 15% de los pacientes se ha suspendido la administración de IBUPROFENO debido a intolerancia a la sustancia. Del 5 al 15% presentan datos de intolerancia gastrointestinal, lo más común son epigastralgias, náuseas, pirosis, sensación de plenitud en tracto gastrointestinal la pérdida oculta de sangre es infrecuente.

  1. Otras reacciones secundarias reportadas son trombocitopenia erupciones cutáneas, cefalea, mareos y visión borrosa, en algunos casos se presentó ambliopía tóxica, retención de líquidos y edema.
  2. Se aconseja la suspensión del fármaco en los pacientes que presentan alteraciones oculares.
  3. Otros efectos reportados con el uso de IBUPROFENO son diarrea, constipación; en pacientes asmáticos se ha reportado obstrucción de vías respiratorias por la retención de líquidos, puede presentarse una insuficiencia cardiaca congestiva o edema pulmonar en enfermos con función cardiaca límite.
  4. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
  5. Debe ser administrado con precaución en pacientes que están siendo manejados con derivados de la cumarina, debido a su elevado grado de unión con la albúmina plasmática puede desplazar a los hipoglucemiantes orales y la warfarina, de tal manera que es importante valorar las dosificaciones de estos últimos cuando se administran conjuntamente.
  6. Puede reducir los efectos diuréticos y natriuréticos de la furosemida tanto como los efectos antihipertensivos de las tiazidas, de los bloqueadores beta, prazosina y captopril, posiblemente por inhibición de la síntesis de prostaglandinas en los riñones.
  7. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
  8. Se ha presentado en los pacientes que utilizan IBUPROFENO elevación de transaminasa glutamicooxalacética sérica y de las fosfatasas alcalinas así como elevación de ácido úrico sérico y leucopenia.
  9. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
  10. No hay reportes de mutagénesis ni alteraciones en la fertilidad con el uso de IBUPROFENO y no se ha demostrado que tenga acción carcinogenética.
  11. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
  12. La administración de IBUPROFENO es por vía oral.

Es posible administrar dosis diarias de hasta 3,200 mg en dosis divididas para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis, aun cuando la dosis total habitual es de 1,200 a 1,800 mg, también es posible reducir la dosis con fines de mantenimiento para el dolor leve a moderado, especialmente en la dismenorrea primaria la dosis habitual es de 400 mg cada 4 a 6 horas según sea necesario, puede ingerirse con leche o alimentos para minimizar los efectos colaterales gastrointestinales.

En general, se recomiendan dosis de 200 a 400 mg cada 6 horas. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los pacientes que presentan alteraciones oculares por el empleo de IBUPROFENO aun a dosis terapéuticas deberán suspender de inmediato su uso; en caso de ingesta accidental o voluntaria de sobredosis se aconseja hacer vaciamiento gástrico, administración de sustancias alcalinas que lo neutralicen, ya que es un ácido, y valorar la administración de car­bón activado para evitar la absorción del fármaco.

Además de monitorear al paciente y mantenerlo bajo observación continua.

  • RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
  • Consérvese en lugar fresco y seco.
  • LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
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No utilizar en niños menores de 12 años ya que la seguridad del fármaco no se ha establecido en niños ni administrarse durante el embarazo y lactancia. Cuando aparezcan alteraciones visuales al estar consumiendo IBUPROFENO suspender su administración y evaluar al paciente oftalmológicamente.

  1. No utilizar en pacientes con hipersensibilidad al ácido salicílico. Deberá emplearse con precaución
  2. en pacientes con úlcera péptica.
  3. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:
  4. Véase Presentación o Presentaciones.
  5. PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES:

Fuente: S.S.A. Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para farmacias y público en general a junio de 2005. Con el objeto de demostrar la intercambiabilidad a que se refiere el artículo 75 del reglamento de Insumos para la Salud, los medicamentos que integran el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables han sido comparados, siguiendo los lineamientos indicados por la NOM-177SSA1-1998, contra los productos innovadores o de referencia enlistados en las págs.31 a 39 donde usted lo podrá consultar.

¿Dónde se sintetiza los medicamentos?

La mayoría de los procesos donde se lleva a cabo el metabolismo de fármacos se produce en el hígado, debido a que en ese órgano se producen las enzimas que facilitan la biotransformación (Meador, McCarty, Escher, & Adams, 2008).

¿Qué enzima inhibe ibuprofeno?

El principal mecanismo de acción del ibuprofeno es la inhi- bición no selectiva y reversible de las enzimas ciclooxi- genasas COX-1 y COX-2. Estudios in vitro indican que de los dos enantiómeros, el S- ibuprofeno es el inhibidor más potente de las enzimas COX.

¿Qué produce el ibuprofeno en el hígado?

El daño hepático inducido por medicamentos (DILI, por sus siglas en inglés) es una lesión del hígado que puede ocurrir cuando se toman ciertos medicamentos. Otros tipos de daño hépatico incluyen:

Hepatitis viralHepatitis alcohólicaHepatitis autoinmuneSobrecarga de hierroHígado graso

El hígado ayuda al cuerpo a descomponer ciertos medicamentos. Estos incluyen a algunos medicamentos que se compran sin receta o que su proveedor de atención médica le receta. Sin embargo, el proceso es más lento en algunas personas. Esto puede hacer que usted sea más propenso a presentar daño hepático.

Algunos medicamentos pueden causar hepatitis con pequeñas dosis, aun cuando el sistema de descomposición del hígado esté normal. Las dosis grandes de medicamentos pueden dañar un hígado normal. Muchos medicamentos diferentes pueden producir daño hépatico. Los analgésicos y los medicamentos para bajar la fiebre que contienen paracetamol (acetaminofeno) son una causa frecuente de daño hépatico, sobre todo cuando se consumen en dosis mucho mayores a la dosis recomendada.

Las personas que beben alcohol de manera excesiva son más propensas a presentar este problema. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE), como el ibuprofeno, diclofenaco y el naproxeno, también pueden causar hepatitis inducida por medicamentos. Otros fármacos que pueden llevar a que se presente daño hépatico incluyen:

AmiodaronaEsteroides anabólicosPíldoras anticonceptivasClorpromazinaEritromicinaHalotano (un tipo de anestesia)MetildopaIsoniazidaMetotrexatoEstatinasSulfamidasTetraciclinasAmoxicilina-clavulanatoAlgunos medicamentos antiepilépticos

Se llevarán a cabo exámenes de sangre para verificar la función hepática. Las enzimas hepáticas estarán más altas si usted tiene esta afección. Su proveedor le hará un examen físico para buscar hepatomegalia y sensibilidad abdominal en la parte superior derecha del área del vientre.

Una erupción cutánea o una fiebre pueden ser parte de algunas reacciones farmacológicas que afectan el hígado. El único tratamiento específico para la mayoría de los casos de daño hepático causado por tomar un medicamento es dejar de tomar el fármaco que causó el problema. Sin embargo, si usted tomó altas dosis de paracetamol, usted debe recibir tratamiento para daño hepático en el departamento de emergencias u otro centro de tratamiento agudo lo antes posible.

Si los síntomas son graves, usted debe descansar y evitar el ejercicio físico intenso, el alcohol, el paracetamol y cualquier otra sustancia que pueda dañar el hígado. Puede necesitar la administración de líquidos por vía intravenosa si las náuseas y vómitos son graves.

Presenta síntomas de daño hépatico después de comenzar a tomar un nuevo medicamento.Le han diagnosticado daño hépatico inducido por medicamentos y los síntomas no mejoran después de dejar de tomar el medicamento.Presenta cualquier síntoma nuevo.

Nunca utilice más de la dosis recomendada de medicamentos de venta libre que contengan paracetamol (Tylenol). NO tome estos medicamentos si bebe en exceso o regularmente. Hable con su proveedor sobre una dosis segura. Siempre informe a su proveedor sobre los medicamentos que está tomando, incluyendo medicamentos de venta libre y suplementos o preparaciones a base de hierbas.

Esto es muy importante si usted padece enfermedad hepática. Hable con su proveedor acerca de otros medicamentos que debería evitar. Su proveedor puede decirle qué medicamentos son seguros para usted. Hepatitis tóxica; Hepatitis inducida por medicamentos; DILI Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al.

ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol.2014;109(7):950-966. PMID: 24935270/ www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24935270/, Chitturi S, Teoh NC, Farrell GC. Liver disease caused by drugs.In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds.

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¿Qué enzima bloquea el ibuprofeno?

Resumen Una de las principales características de una buena combinación farmacológica es la sinergia. Existe en el mercado, desde hace relativamente poco tiempo, una nueva combinación analgésica de ibuprofeno, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) muy usado en la práctica médica diaria por su buen cociente de eficacia y seguridad, y codeína, un opiáceo menor muy utilizado como segundo escalón analgésico en combinación.

Hemos realizado una revisión en MEDLINE de los principales estudios publicados en la literatura médica en cuanto a eficacia y seguridad de ambos principios activos por separado, para finalizar con una aproximación tanto de la experiencia clínica mostrada en estudios con combinaciones analgésicas en general, como en las hipótesis de un posible sinergismo entre AINE y opiáceos.

Palabras clave: Ibuprofeno Codeína Sinergismo Abstract One of the principal characteristics of a good pharmacological combination is drug synergism. A new analgesic combination of ibuprofen, a non-steroidal anti-inflammatory drug, used frequently in clinical practice due to good quotient of efficacy and safety, and codeine, a minor opiate used very much as second analgesic step in combination, has recently come on the market.

We have conducted a review in MEDLINE of the principal studies published in the medical literature as regards the efficacy and safety of both drugs separately and finally, a review of the clinical experience showed in studies with analgesic combinations in general and on the hypothesis of a possible drug synergism between NSAIDs and Opiates.

Keywords: Ibuprofen Codeine Drug Synergism Texto completo Introducción En el tratamiento del dolor, usar una combinación de analgésicos con mecanismos de acción diferentes ofrece varias ventajas con relación a utilizar solamente un principio activo de forma aislada.

Por un lado, el hecho de combatir el dolor a través de caminos diferentes es una estrategia de optimización en la eficacia terapéutica, y por otro, en el caso de un posible sinergismo, obtendríamos la misma eficacia con dosis menores de ambos principios activos, con lo que se minimizaría la aparición de efectos adversos, optimizando así la seguridad.

El beneficio de la combinación analgésica ha sido probado en numerosos ensayos clínicos y son muchas las sociedades y asociaciones que los recomiendan en sus guías clínicas de consenso 1, En la práctica clínica habitual, la combinación de analgésicos es un hecho bien conocido y extendido, sobre todo en el ámbito de los cuidados post-operatorios y en el dolor crónico 2,

  • La elección de una determinada combinación analgésica no es caprichosa.
  • Lo adecuado sería unir moléculas que presenten mecanismos de acción efectivos pero diferentes y, además, que no compitan entre ellos metabólicamente.
  • Lo ideal sería que, además de esto, tuvieran sinergia farmacológica, es decir, que el efecto resultante supere a la simple suma del efecto de los 2 fármacos por separado.

En el presente artículo se revisa la combinación de ibuprofeno (un antiinflamatorio no esteroideo muy utilizado por su notable cociente eficacia/seguridad) y codeína (un opiáceo menor, que junto con tramadol, lidera el segundo escalón analgésico del conocido protocolo de la OMS).

Mecanismo de acción del ibuprofeno El ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, derivado del ácido propiónico, cuyo principal mecanismo antipirético, analgésico y antiinflamatorio radica en el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición de las isoformas de la enzima ciclooxigenasa 1 y 2 (COX-1 y COX-2).

El ibuprofeno se une de forma reversible a la COX-1, a diferencia de la aspirina que se une de forma irreversible. La COX-1 y la COX-2 tienen el mismo peso molecular y son muy similares en su estructura. Sin embargo, el sitio activo de la COX-1 es más pequeño que el de la COX-2.

  • Esto implica que casi todos los AINE inhibidores de la COX-1 lo serán también de la COX-2.
  • Por el contrario, muchos inhibidores de la COX-2 tendrán escaso poder bloqueante sobre la COX-1 3,
  • La inhibición de las COX no explica del todo el efecto antiinflamatorio de los AINE, ya que al inhibir dichas enzimas se evita cierto grado de vasodilatación y quimiotaxis, pero no todos los procesos que ocurren durante la inflamación.

Además, existen prostaglandinas con cierta actividad antiinflamatoria. Por tanto, para explicar el fenómeno antiinflamatorio de los AINE debemos tener en cuenta que actúan otros mecanismos implicados además de la inhibición de las COX. Por ejemplo, algunos AINE inhiben la expresión o la actividad de algunas moléculas de adhesión que participan en el fenómeno inflamatorio.

  • Otros AINE, sobre todo los salicilatos, producen una inhibición de ciertos factores de transcripción que activan una serie de mediadores inflamatorios, como puede ser la interleucina 1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).
  • Otra parte significativa del efecto antiinflamatorio de los salicilatos se debe a la inducción de la liberación de adenosina, que posee propiedades antiinflamatorias.

El mecanismo de acción analgésico de los AINE probablemente sea también consecuencia directa de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas 3, Inicialmente fue propuesto un mecanismo de acción exclusivamente periférico, inhibiendo la formación de prostaglandinas en el tejido periférico inflamado.

Sin embargo, desde hace bastantes años (Hanzlick, 1926) se barajaba la posibilidad de un mecanismo central analgésico. La expresión en el cerebro y medula espinal de las isoformas COX-1 y COX-2 ha permitido dar mayor fiabilidad a dicha hipótesis 4,5, Más recientemente se ha sugerido un mecanismo central en la médula espinal no solamente relacionado con el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas a nivel central, sino también con posibles mecanismos adicionales de neuromodulación no relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa 6,7,

En cuanto al mecanismo de acción antipirético, los AINE suprimen la elevación de prostaglandinas en el hipotálamo. Se sabe que en los procesos febriles se liberan una serie de citocinas. Estas citocinas incrementan la síntesis de prostaglandina E 2 (PGE 2 ) en el área hipotalámica y otras zonas del sistema nervioso central (SNC).

La PGE 2 aumenta el AMP cíclico (AMPc), estimulando al hipotálamo para elevar la temperatura corporal. Por lo tanto, al disminuir la producción de prostaglandinas por parte de los AINE, disminuye la fiebre. Mecanismo de acción de la codeína La codeína es uno de los alcaloides que se encuentra en el opio.

Su estructura original es la metilmorfina. Su efecto analgésico se basa en la capacidad del individuo para metabolizar la codeína (desmetilación) y convertirla en morfina. Como promedio, esto solamente ocurre en el 10% de la codeína ingerida. Por eso, la potencia analgésica de la codeína es unas diez veces menor que la de la morfina 3,

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Además, al ser este proceso de desmetilación saturable, la codeína es considerada un opiáceo menor, con un techo analgésico demostrado en curvas de dosis/eficacia alrededor de los 60 mg por vía parenteral, lo que quiere decir que a partir de dicha dosis no se conseguía aumentar el efecto analgésico aunque aumentáramos la dosis 8,

Es por ello que la codeína es considerada un fármaco con un perfil beneficio/riesgo positivo para el tratamiento de los dolores de intensidad suave-moderada con una menor probabilidad de efectos adversos si lo comparamos con los opiáceos mayores (morfina, fentanilo, etc.).

Aunque desde hacía muchos años ya existía la hipótesis de que el mecanismo de acción analgésico de los opiáceos se debía a una unión agonista sobre unos receptores, no fue hasta finales de los ochenta cuando se pudieron caracterizar 9, Estos receptores opioides (μ, δ y κ) no solamente se encuentran a nivel central, ya que algunos autores han demostrado la presencia de los mismos en las terminaciones periféricas de las neuronas sensoriales 10,

Aunque los estudios de unión de receptores permitieron postular la existencia de varios subtipos de receptores opioides, los datos obtenidos a partir de la clonación de los diferentes receptores no han permitido confirmar la existencia de los mencionados subtipos.

  • La explicación podría ser por diferencias de acoplamiento una vez producido el ARN mensajero (ARNm).
  • Los receptores opioides pertenecen a la familia de receptores con 7 segmentos transmembrana, acoplados a proteínas G.
  • Las neuronas opioides liberan péptidos endógenos que se unen a receptores neuronales de localización presináptica y bloquean la transmisión del estímulo nervioso.

La unión del opioide al receptor provoca, mediante la proteína G que actúa como segundo mensajero, la inhibición de la adenilciclasa encargada de transformar el ATP en AMP cíclico (AMPc), disminuyendo así las concentraciones de AMPc intracelular. Además, los receptores opioides se relacionan con la apertura de canales de potasio y cierre de canales de calcio.

Al abrirse los canales de potasio, se producirá una hiperpolarización de membrana, que provocará una reducción tanto en la descarga de potenciales de acción, como en la duración de los mismos y, en definitiva, una disminución de la capacidad del terminal presináptico para la liberación de neurotransmisores (como, por ejemplo, la sustancia P) 11,

Eficacia y seguridad del ibuprofeno El ibuprofeno, como todos los AINE, es antipirético, analgésico y antiinflamatorio (con excepción del paracetamol, que no es antiinflamatorio). La reacción adversa más común de los AINE (exceptuando el paracetamol) es la gastropatía por afectación de la mucosa gastrointestinal 3,

  • Ibuprofeno es uno de los AINE que posee un menor riesgo de gastropatía y nefropatía.
  • Algunos estudios han citado un ligero incremento del riesgo cardiovascular con ibuprofeno aunque más bajo comparado con los coxibs o diclofenaco 12,
  • Además, el inicio del efecto analgésico parece ser más lento para los inhibidores de la COX-2 13,

La eficacia analgésica de ibuprofeno ha sido estudiada en numerosos trabajos ( tabla 1 ). Existen estudios que afirman que ibuprofeno es superior como analgésico que la aspirina en cirugía del tercer molar y post-episiotomía 14, Otros trabajos confirman que el ibuprofeno es ligeramente más eficaz que el paracetamol en el tratamiento de la fiebre en niños 15,

Un meta-análisis reafirma lo anterior exponiendo que el ibuprofeno en niños es igual de eficaz que el paracetamol como analgésico pero más efectivo como antipirético 16, Otro meta-análisis concluye que en la población adulta y en niños, el ibuprofeno parece ser ligeramente más eficaz en su efecto antipirético y analgésico comparado con paracetamol 17,

El análisis de la eficacia de ibuprofeno ha ido más allá con estudios que lo comparan no solo con paracetamol sino con la asociación paracetamol codeína. En niños operados de amígdalas se observó una eficacia analgésica similar entre la combinación de paracetamol y codeína y el ibuprofeno pero mejor tolerancia de éste por menor incidencia estadísticamente significativa de náuseas 18,

  • En estudios para el control del dolor post-episiotomía se prefirió ibuprofeno a la combinación paracetamol-codeína-cafeína por ser más eficiente 19 y tener menor aparición de efectos adversos 19,20,
  • En otro estudio en niños con fractura de brazo se observó que el ibuprofeno era, al menos, igual de efectivo que la combinación paracetamol-codeína y producía menor aparición de efectos adversos 21,

Se obtuvieron los mismos resultados en otro estudio para tratar el dolor post-operatorio en cirugía estética facial 22, En otras ocasiones, la ventaja del ibuprofeno sobre la combinación paracetamol-codeína no se basó en una menor incidencia de efectos adversos, sino en una mayor duración de la acción analgésica para controlar el dolor en el post-operatorio de pacientes que recibieron cirugía ortopédica 23,

  • Eficacia y seguridad de la codeína La codeína posee un claro efecto analgésico debido a su condición de profármaco que se transforma en morfina a través de un proceso de desmetilación hepática.
  • Debido a que este proceso es saturable, posee un techo analgésico y, por consiguiente, es considerado por ello un opiáceo menor.

Por lo tanto, la codeína, junto con tramadol (otro opiáceo menor que ha demostrado similar eficacia y tolerancia), son el referente opiáceo a asociar a los AINE en el segundo escalón de la escalera analgésica de la OMS 24, Es interesante observar que en estudios clínicos que comparan AINE + codeína con AINE solo, codeína sola y placebo, el tratamiento que está más cerca del placebo y que, por lo tanto, es más difícil de demostrar eficacia con respecto a él, es la codeína sola 25,

Aparte de su efecto analgésico, la codeína posee un efecto antitusígeno, como la mayoría de opioides. De hecho, probablemente la codeína sea el fármaco antitusígeno más utilizado. Dicho efecto antitusígeno se alcanza con dosis subanalgésicas (la dosis antitusígena en adultos es de 10-20 mg) 3, Entre sus efectos adversos más importantes se encuentra la sedación y los trastornos gastrointestinales (náuseas, estreñimiento).

Debe usarse con precaución en la población anciana (por mayor sensibilidad a la sedación con mayor riesgo de depresión respiratoria y por la retención urinaria), en los asmáticos y pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), así como en la insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiaca, renal, hepática o hipotiroidismo.

En dosis elevadas en la embarazada puede producir una prolongación del parto y en el neonato un síndrome de abstinencia 3, Sus efectos adversos se ven aumentados por el consumo de alcohol y otros depresores centrales, así como por el uso de anticolinérgicos (que aumentan el estreñimiento y la retención urinaria) 3,

Por otro lado, el consumo de inductores o de inhibidores enzimáticos puede modificar la eficacia analgésica de la codeína, sobre todo en relación con la isoforma del citocromo P450 CYP2D6. Así, para un metabolizador lento del CYP2D6 (y el 7% de los caucásicos lo son) la codeína puede resultar ineficaz 26 y para los metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6, producir un aumento de sus efectos adversos 27,

Experiencia clínica con combinaciones analgésicas Para que la elección de una determinada combinación farmacológica analgésica sea adecuada hay que tener en cuenta los siguientes requisitos: por un lado, unir moléculas con mecanismos de acción analgésicos efectivos y diferentes, y por otro, que estos principios activos no compitan metabólicamente 2,

Con esta premisa, existen estudios que han evaluado la farmacocinética de la combinación ibuprofeno-codeína en diferentes dosis para llegar a la conclusión de que no existe interacción farmacocinética alguna entre estos 2 compuestos 28,29, Además, se sugiere que la similar vida media observada entre la codeína y el ibuprofeno podría ser una ventaja para la combinación analgésica de ambos principios activos 29,

Antes de evaluar el sinergismo entre ibuprofeno y codeína, se pensó en demostrar el efecto aditivo de la codeína en el paracetamol. Existen estudios que demuestran que, aunque con diferencias pequeñas pero estadísticamente significativas, la eficacia del paracetamol más la codeína supera a la del paracetamol solo, aunque con el inconveniente de que los efectos adversos eran significativamente mayores con la combinación cuando se utilizaba a dosis múltiple, pues en la primera dosis la tolerancia era similar 30,

Existen estudios clínicos de otras combinaciones analgésicas de opiáceos parecidos a la codeína con ibuprofeno. Es el caso de la hidrocodona. En un estudio se compararon 15 mg de hidrocodona + 400 mg de ibuprofeno con los componentes por separado y con placebo en mujeres con moderado o grave dolor post-operatorio de cirugía abdominal o ginecológica.

  • La combinación fue significativamente superior al placebo y a los componentes por separado.
  • Se habló en todo momento de efecto aditivo pero no de sinergia 31,
  • Sin embargo, la sinergia entre ibuprofeno e hidrocodona fue medida y observada más tarde en modelos experimentales de nocicepción en ratones 32,

Los estudios clínicos con la combinación ibuprofeno y codeína comienzan a principios de los años ochenta ( tabla 2 ). Se evaluó la eficacia analgésica en sujetos que habían tenido una extracción del tercer molar con distintos tratamientos: codeína 60 mg, aspirina 650 mg, ibuprofeno 400 mg, aspirina 650 mg + codeína 60 mg, ibuprofeno 400 mg + codeína 60 mg o placebo.

  1. La combinación de ibuprofeno y codeína fue el tratamiento más eficaz (aunque no estadísticamente significativo con respecto al ibuprofeno solo), incluso ibuprofeno solo fue superior a la aspirina sola y alcanzó una eficacia analgésica incluso mayor a la combinación de aspirina y codeína 28,
  2. Otro estudio comparó la eficacia analgésica después de una episiotomía de la combinación ibuprofeno-codeína, codeína sola y placebo, resultando más eficaz la combinación 33,

Otro estudio posterior dio a la combinación ibuprofeno 200 mg-codeína 30 mg como la más eficaz en comparación con aspirina 500 mg-codeína 30 mg y codeína sola de 30 mg en pacientes que tuvieron una extracción del tercer molar 34, En otro estudio se demostró que la combinación ibuprofeno-codeína producía una analgesia mayor estadísticamente significativa que la combinación paracetamol-codeína-cafeína, aunque las dosis de codeína eran distintas según los grupos (25,6 mg de codeína en la combinación con 400 mg de ibuprofeno versus 16 mg de codeína en la combinación con 1 g de paracetamol y 60 mg de cafeína).

  1. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos (en torno al 20%) 35,
  2. Un meta-análisis de finales de los años noventa evaluó la eficacia analgésica de ibuprofeno solo y en combinación con codeína o cafeína en el dolor posquirúrgico (la mayoría de ellos por extracción del tercer molar o dolor post-episiotomía).

Los resultados indicaron que la combinación ibuprofeno-codeína aportaba un mayor efecto analgésico que el ibuprofeno solo pero solamente a partir de unas determinadas dosis de codeína. Es decir, la codeína en dosis bajas (15 mg) no aportaba un plus analgésico (probablemente porque la codeína a estas dosis posee un efecto más antitusígeno que analgésico).

Los resultados con cafeína son inciertos y probablemente no mejore la eficacia analgésica de ibuprofeno solo 36, Otro tema relacionado con la optimización de la combinación analgésica son las dosis. Para ello se han realizado estudios para clarificar cual dosis sería la óptima para la combinación ibuprofeno-codeína.

Con este respecto, a mediados de los años ochenta, un estudio doble ciego controlado con placebo comparó 3 dosis de combinaciones entre ibuprofeno y codeína y otro brazo de tratamiento con aspirina. Los pacientes diana fueron aquellos a los que se le había extraído el tercer molar.

La combinación ibuprofeno-codeína superó en eficacia a la aspirina y el placebo y la dosis más óptima en términos de minimización de aparición de efectos adversos fue ibuprofeno 400 mg/codeína 30 mg 37, Un año más tarde, un estudio comparó la eficacia analgésica de dosis única de los siguientes tratamientos para mujeres que habían sufrido una episiotomía, cesárea o cirugía ginecológica: Una combinación ibuprofeno 400 mg + codeína 60 mg, ibuprofeno 200 mg + 30 mg de codeína, ibuprofeno 400 mg solo, codeína 60 mg sola o placebo.

See also:  Que Es Mejor Para El Resfriado Ibuprofeno O Paracetamol?

El resultado fue que la dosis más eficaz correspondió a la combinación ibuprofeno 400 mg + codeína 60 mg. Además, se observó que la adición de codeína confería mayor duración analgésica al ibuprofeno 25, Hipótesis de sinergismo ibuprofeno-codeína Parece ser que los mecanismos moleculares que pueden explicar el sinergismo entre opioides y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son varios.

Un primer mecanismo a nivel periférico ha sido demostrado experimentalmente en neuronas del trigémino y del ganglio nodoso ( fig.1 ). En estas neuronas aferentes, las prostaglandinas formadas por la vía de la ciclooxigenasa (particularmente PGE 2 y PGI 2 ) actúan sobre sus receptores prostanoides para estimular la vía de la adenilciclasa a través de proteínas G estimuladoras.

La adenilciclasa cataliza la conversión del ATP en AMP cíclico (AMPc). Este AMPc formado se encarga de modular las corrientes catiónicas activadas por hiperpolarización (I h ), aumentando la excitabilidad y la frecuencia del potencial de acción del nervio.

  • Por lo tanto, los AINE, al inhibir la producción de prostaglandinas, estarían inhibiendo de forma indirecta la activación de la adenilciclasa para formar AMPc y por tanto disminuyendo la excitabilidad del nervio sensitivo.
  • Por otro lado, los opioides actúan sobre los receptores μ que funcionalmente antagonizan la vía de la adenilciclasa a través de proteínas G inhibitorias, disminuyendo su actividad y producción de AMPc, por lo que también disminuirían la excitabilidad de las neuronas aferentes.

Un segundo mecanismo de sinergia podría explicarse a nivel central ( fig.2 ). Una región clave en la acción analgésica farmacológica en el sistema nervioso central es la llamada sustancia gris periacueductal mesencefálica (PAG). Esta región es rica en receptores opioides y posee una moderada densidad de receptores prostanoides.

  • Esto sugiere que los AINE pueden producir analgesia y sinergia con opioides también por un mecanismo central.
  • En principio se podría asumir y explicar este hecho en base a un mecanismo dependiente de prostaglandinas similar al mecanismo periférico descrito anteriormente.
  • Sin embargo, se ha podido comprobar que la naloxona, antagonista opioide, es capaz de atenuar la analgesia producida por los AINE a nivel de la PAG, sugiriendo que estos producen analgesia en parte por un mecanismo endógeno opioide independiente de las prostaglandinas.

Se ha propuesto que el efecto analgésico de los opioides en la PAG está relacionado con la supresión de la influencia inhibitoria del neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico) 38, El mecanismo responsable de esta acción supresora de los receptores μ opioides sobre la respuesta gabaérgica de las células nerviosas se relaciona con la inhibición de los canales de calcio y la apertura de la conductancia del potasio presináptico, ambos dependientes del voltaje.

Todas estas acciones están mediadas de forma completa y directa por proteínas G inhibitorias y son independientes de la adenilciclasa. Los opioides a nivel de la PAG estimulan a la enzima fosfolipasa A 2, Esto da lugar a un aumento en la formación de 12-lipooxigenasa, 5-lipooxigenasa y ciclooxigenasa a través del ácido araquidónico.

Los metabolitos de la 12-lipooxigenasa potencian la actividad dependiente del voltaje de los canales de potasio (K v ) que inhiben la respuesta neurotransmisora gabaérgica. Los AINE y los inhibidores de la 5-lipooxigenasa bloquean las vías alternativas de la fosfolipasa A 2, por lo que a partir del ácido araquidónico se formaría más 12-lipooxigenasa, lo que potenciaría el efecto inhibidor del neurotransmisor GABA a través de la mayor activación de la conductancia de los canales de potasio K v, favoreciendo, por tanto, la eficacia de los opioides.

  • Este mecanismo es el que podría también explicar el sinergismo de los AINE sobre los opioides a nivel central, independientemente de la formación de prostaglandinas.
  • Además, puede ser una hipótesis explicativa de la capacidad de la naloxona para disminuir la acción analgésica central de los AINE.
  • No todos los AINE poseen la misma capacidad analgésica central.

Aunque tanto la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como la ciclooxigenasa-2 (COX-2) están expresadas en el cerebro, parece ser que la COX-1 tiene una mayor importancia en el rol analgésico de los AINE a nivel central, y por lo tanto, en el sinergismo con los opioides.

  1. Todavía no se sabe la veracidad de este mecanismo de inhibición presináptica mediado por la 12-lipooxigenasa en humanos ya que solamente se ha experimentado en neuronas de invertebrados.
  2. Lo que sí se cree es que dicho mecanismo no es exclusivo de la PAG, sino que en otras regiones del SNC donde los AINE producen analgesia el mecanismo debe ser similar, por ejemplo, en la espina dorsal de la médula espinal, ya que se ha demostrado que en esta zona la naloxona ha revertido los efectos analgésicos de los AINE.

Aunque, en parte, en esta región también puede explicarse la analgesia por la vía dependiente de la síntesis de prostaglandinas. Es más, la densidad de receptores prostanoides es más alta en esta zona que en la región PAG. Una vez expuestas estas hipótesis de mecanismos de acción, sería interesante en el futuro examinar la analgesia y el sinergismo que podrían realizar los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LOXI) 39,40,

Conclusiones La combinación ibuprofeno-codeína aporta 2 mecanismos diferentes (antiinflamatorio no esteroideo y opioide) habiéndose demostrado que no interaccionan entre ellos. Esto es una ventaja con respecto a combinaciones analgésicas como paracetamol-codeína ya que esta última no presenta propiedades antiinflamatorias.

Por otro lado, ibuprofeno es de los mejores AINE en cuanto a cociente de eficacia y seguridad y la codeína posee una mejor tolerancia que los opiáceos mayores. Además, se han señalado diversas hipótesis de sinergismo farmacológico entre estas 2 sustancias: una de ellas, a través de un mecanismo del sistema nervioso periférico, relacionado con la inhibición de las prostaglandinas vía adenilciclasa para la formación de AMP cíclico.

Otra hipótesis, del SNC, independiente del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas y de la vía de la adenilciclasa, activando a la fosfolipasa A2 e inhibiendo el impulso nervioso a través de la conductancia de canales de potasio mediados por metabolitos de la 12-lipooxigenasa. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimiento Agradecimientos a Laboratorios Abbott. Bibliografía R.B. Raffa. Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain. J Clin Pharm Ther, 26 (2001), pp.257-264 J.R. Gonzalez-Escalada. La sinergia farmacológica aplicada a la analgesia: revisión de la combinación de ibuprofeno con codeína.

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