¿Qué son los antibióticos? – Los antibióticos son medicamentos que combaten las infecciones bacterianas en personas y animales. Funcionan matando las bacterias o dificultando su crecimiento y multiplicación. Los antibióticos se pueden tomar de diferentes maneras:
Por vía oral (por la boca): Pueden ser pastillas, cápsulas o líquidos Tópicamente: Puede aplicarse en crema, aerosol o ungüento que se ponga en la piel. También podría ser un ungüento para los ojos, gotas para los ojos o gotas para los oídos A través de una inyección o por vía intravenosa: Esto suele utilizarse para infecciones más graves
¿Cómo actúan los antibióticos o cuál es su mecanismo de acción?
La actividad de los antibacterianos – Los antibacteri luchan contra las bacterias infecciosas en el cuerpo. Atacan el proceso de la enfermedad al destruir la estructura de las bacterias o su capacidad de dividirse o reproducirse. Los científicos con frecuencia ordenan los antibacterianos por categorías de la siguiente manera:
Algunos antibacterianos (por ejemplo, penicilina, cefalosporin) matan las bacterias absolutamente y se llaman bactericidas. Pueden atacar directamente la pared de la célula bacterial, que lesiona la célula. Las bacterias ya no pueden atacar al cuerpo, lo que evita que estas células hagan más daño dentro del cuerpo. Otros antibacterianos (por ejemplo, tetraciclina, eritromicina) bloquean el crecimiento y reproducción de las bacterias. Con frecuencia se llaman antibióticos bacteriostáticos, evitan que los nutrientes lleguen a la bacteria, lo que les impide dividirse y multiplicarse. Debido a que se necesitan millones de bacterias para continuar con el proceso de la enfermedad, estos antibióticos pueden detener la infección y darle al sistema inmunológico del cuerpo tiempo para atacar.
Algunos antibacterianos se llaman de amplio espectro y pueden luchar contra muchos tipos de gérmenes en el cuerpo, mientras que otros son más específicos. Si su pediatra utiliza exámenes de sangre, orina o de otro tipo que identifican a la bacteria específica que ocasiona la infección de su hijo, su pediatra puede recetar un antibacterial que pueda dirigirse a esos gérmenes.
- Recuerde, si su hijo tiene resfriado, los antibióticos no son la respuesta.
- Algunas veces es difícil para los padres determinar si la enfermedad de su hijo es ocasionada por virus o bacterias.
- Por este motivo, nunca intente diagnosticar ni dar tratamiento a la enfermedad de su hijo adolescente usted mismo.
Comuníquese o visite el consultorio de su médico.
¿Por qué se dice que las bacterias son dificiles de eliminar?
Bacterias multirresistentes a los antibióticos, la nueva amenaza La resistencia a los antibióticos se produce cuando las bacterias mutan en respuesta al uso de estos fármacos. Estas bacterias resistentes pueden causar infecciones en el ser humano y en los animales, que son más difíciles de tratar que las causadas por microorganismos no resistentes.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha hecho un llamamiento: se trata de una de las mayores amenazas para la salud mundial. De hecho un creciente número de infecciones, como la neumonía, la tuberculosis, la septicemia o la gonorrea, son cada vez más difíciles —y a veces imposibles— de tratar, a medida que los antibióticos van perdiendo eficacia.
Según explica el especialista de la Clínica Universidad de Navarra, “la sociedad no es consciente de que todos los años fallecen pacientes en nuestros hospitales debido a infecciones por bacterias multirresistentes”. Además, este hecho genera mortalidad y complicaciones, y además un gran coste económico porque se prolongan las estancias, se requieren nuevas intervenciones quirúrgicas, más medicación El problema radica en que, aunque ha habido un boom de fármacos nuevos para el cáncer o para las enfermedades cardiovasculares, “para las infecciones estamos un poco huérfanos porque el desarrollo de estos fármacos no es tan rentable como el otros (cardiovasculares, oncológicos)”.
Así, la falta de nuevos medicamentos, se une a la escasez de vacunas (que evitan el número de infecciones y por tanto disminuye el uso de antibióticos) y la falta de apoyo por parte de las instituciones para desarrollar programas que prevengan esta situación. La OMS es muy clara: si no se toman medidas urgentes, el mundo está abocado a una era post-antibióticos en la que muchas infecciones comunes volverán a ser potencialmente mortales.
“La situación actual es un callejón sin salida. No es que no tengamos antibióticos nuevos, si no que no hay antibióticos de familias nuevas, tenemos solo mejoras sobre fármacos que ya utilizábamos” El especialista explica que el problema es que los laboratorios tardan más de diez años en desarrollar antibióticos nuevos, y hay una inversión que les cuesta mucho recuperar porque no son rentables para las compañías.
Cada vez se investiga menos en antibióticos porque es relativamente fácil saber cuántos pacientes fallecen de cáncer pero es difícil saber cuántos fallecen por una infección provocada por un microorganismo multirresistente porque no hay registros adecuados”, concreta. Pero, ¿cuáles son las infecciones más difíciles de combatir? El Dr.
Del Pozo explica que las peores son las que se contraen en los hospitales, las llamadas infecciones nosocomiales, es decir, las que ocurren tras complicaciones de una intervención quirúrgica. “Ha mejorado mucho la tasa de vida, los pacientes oncológicos sobreviven más tiempo, y eso hace que tengamos una población de un riesgo especial.
- A los pacientes con factores de riesgos, en edades avanzadas, cualquier infección puede desestabilizarlos”, añade.
- De hecho, las infecciones quirúrgicas, causadas por bacterias que penetran a través de la herida, ponen en peligro la vida de millones de pacientes cada año, y contribuyen a la propagación de la resistencia a los antibióticos.
Según la, en los países de ingresos económicos bajos y medios, un 11% de los pacientes operados sufren infecciones. En África, hasta un 20% de las mujeres sometidas a cesárea sufren infecciones de la herida que comprometen su salud y su capacidad para cuidar a los hijos.
Pero las infecciones quirúrgicas no son un problema únicamente para los países pobres. En Estados Unidos, por ejemplo, los pacientes pasan 400.000 días más en el hospital, con un coste adicional de 900 millones de dólares al año. Otro hecho importante es que las nuevas directrices de la OMS recomiendan que, para prevenir infecciones, solo se utilicen antibióticos antes y durante la cirugía, una medida crucial para detener la propagación de la resistencia a los antibióticos.
Al contrario de lo que es habitual, no se debe prolongar el tratamiento con antibióticos. En definitiva, la resistencia a los antibióticos está poniendo en riesgo los logros de la medicina moderna. Dada la facilidad y la frecuencia con que se desplazan ahora las personas, la resistencia a los antibióticos es un problema de dimensiones mundiales.
¿Qué es un mecanismo de acción del medicamento?
Mecanismos de acción de los fármacos La farmacodinamia es la base para el empleo racional del medicamento, ya que su estudio nos permite identificar y caracterizar en términos moleculares la diana del fármaco en el organismo, así como los cambios bioquímicos y fisiológicos que generan los correspondientes efectos farmacológicos.
El conocimiento del mecanismo de acción del fármaco, relacionado estrechamente con su estructura química, permite conocer importantes datos sobre su eficacia, su perfil de efectos adversos y las posibles interacciones a las que puede dar lugar. Pero, además, sirve al investigador para el diseño de nuevos medicamentos, teniendo en cuenta la relación existente entre la estructura química y la actividad farmacológica.
La acción farmacológica se define como la modificación de una función orgánica inducida por un fármaco. El efecto farmacológico hace referencia a la consecuencia de dicha acción, que puede ser apreciada por los sentidos del observador o mediante los instrumentos apropiados.
Fármacos de acción inespecífica. Carecen de una relación estructura-actividad definida y, por tanto, no interactúan con dianas determinadas. Fármacos de acción específica. Interaccionan con determinados componentes macromoleculares del organismo, denominados sitios de fijación específica o dianas farmacológicas.
Existen distintos tipos de dianas farmacológicas :
Enzimas, Los fármacos pueden actuar como análogos estructurales del sustrato (inhibidores enzimáticos o inductores enzimáticos) y falsos sustratos. Por otra parte, ciertos fármacos (profármacos) requieren una degradación enzimática para pasar a su forma activa. Moléculas transportadoras. Poseen un lugar de reconocimiento que las hace específicas para una determinada especie de moléculas permeables, por lo que estos lugares de reconocimiento pueden ser dianas para los fármacos bloqueantes del sistema transportador. El efecto de los fármacos que actúan sobre moléculas transportadoras consiste, generalmente, en dificultar procesos de transporte activo a través de membranas biológicas. Canales iónicos. Son estructuras que atraviesan la membrana plasmática a modo de poros y que permiten el flujo rápido y selectivo de determinados iones a favor de un gradiente químico y eléctrico. Sus señales alteran el potencial de membrana o la composición iónica intracelular. En función del tipo de iones que dejan pasar se clasifican en canales de Na +, K +, Ca 2+, Cl –, En función de las circunstancias que provocan la apertura del canal se clasifican en canales iónicos dependientes de voltaje y canales iónicos controlados por ligando (receptores ionotrópicos). Receptores.
Los receptores son macromoléculas de naturaleza proteica asociadas a veces a radicales lipídicos o hidrocarbonados, localizados en la membrana externa de las células, en el citoplasma o en el núcleo celular. Constan de tres dominios básicos: dominio extracelular o zona de unión al ligando, dominio transmembrana y dominio intracelular o citoplasmático, que es la zona efectora o de señalización.
Afinidad por su fármaco, con el que se fija aunque éste se encuentre en una concentración muy pequeña. Especificidad, gracias a la cual puede distinguir una molécula de otra, aun cuando sean parecidas.
La eficacia (actividad intrínseca) de un fármaco es la capacidad de éste para, a partir de la interacción con el receptor, modificar diversos procesos de transducción de respuesta celular y generar una respuesta biológica. Acción de los fármacos sobre los receptores:
Agonista, Elevada eficacia, respuesta máxima. Antagonista, Eficacia nula, ausencia de respuesta. El fármaco se une al receptor, pero no lo activa. Agonista parcial. La respuesta en el tejido diana es inferior a la máxima, incluso cuando todos los receptores están ocupados. Agonista inverso. El fármaco disminuye la activación constitutiva del receptor.
La clasificación de los receptores suele hacerse en función de su estructura y del mecanismo de transducción implicado.
Receptores ionotrópicos o canales iónicos regulados por ligandos, Son receptores de membrana acoplados directamente a un canal iónico. Son responsables de la actividad de los neurotransmisores rápidos. Receptores acoplados a proteínas G (RAPG) o receptores metabotrópicos, Están constituidos por una única cadena polipeptídica, con un extremo amino terminal extracelular, un carboxilo terminal intracelular y siete segmentos transmembrana. En el extremo carboxilo se encuentra la parte del receptor que reconoce y se asocia a la proteína G. Entre sus sistemas efectores se encuentran la adenililciclasa, las fosfolipasas y canales iónicos. Receptores ligados a cinasas o con actividad enzimática. Están constituidos por un dominio de unión a ligando extracelular, una sola hélice transmembrana y un dominio efector. Dentro de este grupo se incluyen receptores con actividad guanilil ciclasa y tirosina cinasa, así como proteína fosfatasa o serina/treonina cinasa. Receptores nucleares. Actúan como factores de transcripción celulares. Poseen una estructura proteica monomérica con un dominio N-terminal variable para los diferentes factores, un dominio de unión al ADN y un dominio C-terminal al que se fija el ligando.
Inmunoterapia como estrategia antitumoral. En los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos biotecnológicos que, utilizando la compleja red celular del sistema inmune, se dirigen de manera específica y destruyen las células cancerosas. Estos fármacos de origen biológico forman parte de la inmunoterapia.
Las células tumorales expresan antígenos que pueden ser reconocidos por el sistema inmune. El tumor genera un microambiente mediante la liberación de factores solubles y expresión de moléculas de superficie que potencian estas vías inhibitorias fisiológicas, que se sobreexpresan en el microambiente tumoral y disminuyen la respuesta citotóxica de las células T contra antígenos tumorales.
Estos puntos de control inmunológico incluyen el CTLA-4 y la PD-1.
La inmunoterapia como estrategia antitumoral consiste en estimular la respuesta del sistema inmune y en bloquear las señales inhibitorias sobre el sistema inmune producidas por el tumor.El bloqueo de CTLA-4 y PD-1 o su ligado PD-L1, representa un importante mecanismo para favorecer la estimulación de las células T y potenciar su respuesta contra las células tumorales.En los últimos tiempos, la posibilidad de sustituir la quimioterapia por fármacos que estimulen el sistema inmunológico del propio organismo para combatir los tumores aparece como una nueva esperanza.
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*) Acreditados por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid. : Mecanismos de acción de los fármacos
¿Cuál es el mecanismo de acción de la amoxicilina?
La amoxicilina es una penicilina semisintética (antibiótico betalactámico) que inhibe uno o más enzimas (a menudo referidos como proteínas fijadoras de penicilinas, PBP) en la ruta biosintética de peptidoglicanos bacterianos que forma parte integral del un compuesto de la pared celular bacteriana.
¿Qué es el mecanismo de acción de fármacos y qué son los receptores y como actúan?
RECEPTORES Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la molcula del frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo (1), Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de seales.
La accin de estas molculas est mediada por protenas receptoras que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de los segundos mensajeros (2-27), El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides).
Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en: • Unirse al ligando apropiado • Propagar su seal reguladora en la clula “blanco”. Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelna o protenas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por molculas intermediarias, que son los transductores, como la protena G, y finalmente obtener el efecto biolgico a travs de segundos mensajeros.
- Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares (10, 12-28),
- Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al mar-gen de llegar al lugar de accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del rgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrnseca.
La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor. Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico.
Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que reunen estas dos caractersticas (afinidad, actividad intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si nicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como frmaco antagonista (3,4,11,12,16), UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores.
Se describe cuatro tipos de enlace: Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de estas uniones es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de separacin entre tomos o molculas.
- Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas adquieren enorme importancia.
- Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la contribucin de estas fuerzas.
- Uniones de hidrgeno Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente.
Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las molculas para lograr su efecto. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las interacciones entre frmaco y receptor.
- Uniones inicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo.
- Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a una velocidad muy grande.
- Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.
Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de ruptura que los caracteriza, los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado.
La cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser txicos (4,5,11-13), LOCALIZACIN DEL LUGAR DE ACCIN DE LOS FRMACOS La localizacin del lugar de accin de los frmacos, lo que significa en muchos casos la ubicacin del receptor sobre el que ejercen su accin, viene determinada por las propiedades fsico qumicas de la sustancia biolgicamente activa.
Es fcil comprender que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipdicas celulares, ejercern su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endgenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptdicas).
Por el contrario, frmacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares, tienen su accin en un lugar intracelular (vesculas de secrecin, mitocondrias, enzimas solubles) o tambin en el ncleo o sus cidos nucleicos. Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transduccin intracelular de la seal originada por su activacin, poseen tambin importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto, recientemente, mltiples estudios bioqumicos y de biologa molecular (5-7,14-16),
CLASIFICACIN MOLECULAR DE RECEPTORES Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relacin estructura-actividad. Los receptores estn agrupados en distintas familias como son: Receptores directamente acoplados a canales inicos La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular.
| Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G (17,18,22) | |
| Clase | Ligando |
| Neurotransmisores | Adrenalina Noradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina Histamina Acetilcolina Adenosina Opioides |
| Taquicininas | Sustancia P Neurocinina A Neuropptido K |
| Otros pptidos | Angiotensina II Arginina vasopresina Oxitocina PVI, GRP, TRH, PTH |
| Hormonas glicoprotenicas | TSH, FSH, LH, hCG |
| Derivados del cido araquidnico | Tromboxano A2 |
| Otros | Sustancias odorferas Saborizantes Endotelinas Factor activador de plaquetas Canabinoides IL-8 |
Receptores catalticos que funcionan como proteinquinasas Van a actuar como enzimas de accin directa que catalizan reacciones de fosforilacin o generacin de segun-dos mensajeros. En este grupo tenemos: • Receptores de insulina • Receptores del factor de crecimiento epidermal • Receptores de ciertas linfoquinas Receptores que regulan la transcripcin del ADN La realizan por la interaccin con receptores nucleares.
Dentro de este grupo tenemos: • Receptor de hormonas esteroides • Receptor de hormona tiroidea • Receptor de vitamina D • Receptor de retinoides Por cada sustancia activa sobre la clula existe al menos un receptor especfico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias, existe ms de un receptor definindose farmacolgica y biolgicamente en las caractersticas de su unin, las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores.
Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores especficos para ejercer su accin. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Ante el empleo de una determinada sustancia qumica existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que acta (4,7,8),
LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES Los receptores pueden estar localizados en: a. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de frmacos anticolinestersicos).b. En el espacio celular en la membrana (adrenrgico).c. Dentro de la clula (corticoides). Estos receptores pueden relacionarse: a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-tena G.b.
A nivel de unidades catalticas (adenilato o guanilatociclasa).c. A nivel de segundos mensajeros.d. A nivel de protenas fosforiladas por segundos mensajeros.e. A nivel de poros inicos. La especificidad de la afinidad de un frmaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue: a. Detectar su localizacin en un tejido.b. Cuantificar su densidad en dicho tejido.c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.d. A travs de sus molculas de seal o primer mensajero, que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de seales, mediadas por losreceptores que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de segundos mensajeros.
Una vez realizada esta funcin las clulas blanco modifican o degradan al ligando dando trmino a la respuesta. El receptor es una protena bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unin induciendo la respuesta celular. Este reconocimiento y unin, como se ha visto, puede producirse por ms de un tipo de receptores, induciendo as, respuestas diferentes.
Estas respuestas pueden ser directas a travs de canales inicos (neurotransmisores), de activacin enzimtica (citoquinas), de estimulacin de la transcripcin del ADN (esteroides, retinoides), o indirecta, luego de acoplamiento a protenas transductoras de seales (hormonas peptdicas). Figura 3. Acciones moduladoras de las proteinas G sobre diversas protenas de la membrana celular y su influencia sobre diferentes segundos mensajeros. Se ha descrito varios tipos de protenas G que pueden ejercer acciones reguladoras contrarias (activacin o inhibicin) sobre sus molculas diana.
AA: cido araquidnico. AMPc: monofosfato cclico de adenosia Ca 2+ : concentracin intracelular de iones de calcio. IP 3 :trifosfato de inositol. DAG:diacilglicerol. Muchos ligandos extracelulares actan al incrementarse las concentraciones intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3′,5′ monofosfato de adenosina cclico (AMPc), el ion calcio o los fosfoinositidos (Tabla 2).
En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de sealizacin transmembrana con tres componentes distintos: Primero, el ligando extracelular es detectado de manera especfica por un receptor en la superficie celular. A su vez, el receptor puede inducir la activacin de una protena G que se localiza en la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica.
| Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endgenos y sus mensajeros secundarios relacionados (19-23) | |
| Ligando | Mensajero secundario |
| •Adrenocorticotrpica, hormona •Acetilcolina (receptores muscarnicos) •Angiotensina •Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) •Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) •Factor de crecimiento derivado de las plaquetas •Gonadotropina corinica •Glucagn •Histamina (receptores-H2) •Hormona estimulante de los folculos •Hormona estimulante de los melanocitos •Hormona liberadora de tirotropina •Hormona Luteinizante •Hormona paratiroidea •Prostaciclina, prostaglandina E1 •Serotonina (receptores-5-HT1) •Serotonina (receptores-5-HT2) •Tirotropina •Vasopresina (receptores-V1) •Vasopresina (receptores-V2) | Ca2+/fosfoinostidos Ca2+/fosfoinostidos Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc |
AMP CCLICO (AMPc, 3’5’monofosfato de adenosina cclico) (31-34) Un nmero elevado de sustancias, tanto endgenas (neurotransmisores y neuromoduladores, hormonas autacoides) como exgenas (frmacos), activan su clula diana, estimulando la produccin de AMPc.
| Figura 4. Sistema del AMP cclico. La activacin de la adeniciclasa catliza la conversin del ATP en AMP cclico. Este ltimo activa a la proteinquinasa A, la cual fosforila las protenas y produce efectos fisiolgicos. Los ligandos estimulantes se fijan a receptores estimulantes y activan la adenilciclasa a travs de la Gs. Los ligandos inhibidores inhiben a la adenilciclasa a travs de los receptores inhibidores. Ll:lquido intersticial. | Figura 5. Metabolismo del Ca 2+ en las clulas de mamfero. El Ca 2+ citoplsmico se encuentra en equilibrio con el que est unido a las mitocondrias y al retculo endoplsmico. Las protenas fijadoras de calcio (PFCa) fijan al Ca 2+ citoplsmico y cuando se activan de esta manera producen diversos efectos fisiolgicos. El Ca 2+ entra en la clula por medio de conductos del Ca 2+ con compuerta de voltaje (V) y compuerta de ligando(L). Una ATPasa de Ca 2+ -H + y un antiportador de Na+-Ca 2+ lo transportan hacia el exterior de la clula. |
Estos tres componentes son independientes, siendo posible combinarlos con los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional. Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular donde pueden desplazarse por separado, interaccionado de vez en cuando entre s.
Estos componentes estn, pues, en un estado dinmico que, no obstante, permite lo que se denomina su acoplamiento, trmino que hace referencia a la eficacia con que una molcula mensajera extracelular al fijarse a un receptor ubicado en la superficie de la clula, convierte su informacin en AMPc u otro mensajero intracelular.
Cmo se efecta este acoplamiento? Esquemticamente, la unin del frmaco al receptor produce un doble fenmeno. Por un lado, el receptor que en estado de reposo presenta una alta afinidad por el frmaco, pasa, tras su unin a ste, a un estado de baja afinidad, lo que favorece la disociacin del frmaco de su receptor y permite la terminacin del efecto.
La unin del frmaco a su receptor conduce, en segundo lugar, a la activacin de la protena reguladora que, a su vez, activa al tercer componente, aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato, el ATP Mg al que transforma en AMPc. La protena reguladora, llamada as por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se activa, logra un descenso de la unidad del receptor), como la actividad de la adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar nucletidos de guanina.
De esta manera su activacin por el complejo frmaco-receptor supone la fijacin de GTP. Esta protena se autorregula debido a su capacidad GTPasica.
| Figura 6. Representacin esquemtica de la liberacin de trifosfato de inositol(IP) y diacilglicerol (DAG) como segundos mensajeros. La fijacin de un ligando al receptor acoplado a la protena G activa a la fosfolipasa C (PLC) 1 o 2, De manera alternativa, la activacin de los receptores con los dominios intracelulares de tirosinquinasa pueden activar al PLCy1, La hidrlisis resultante del PIP 2 produce IP3, que libera al Ca 2+ del retculo endoplsmico (RE), y al DAG, que activa a la proteinquinasa C (PKC). PFCa, proteinas fijadoras de Ca2+. LI:lquido intersticial. |
Por ltimo, el producto de la reaccin, el AMPc, se encuentra en equilibrio entre su sntesis por la adenilatociclasa y su degradacin por la fosfodiesterasa. Las hidrlisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (strada-hidaka) (31) y la extrusin de AMPc, desde las clulas, se logra gracias a un sistema de transporte activo regulado.
En casi todos los casos el AMPc acta por activacin de las proteinquinasas cclicas dependientes de AMP que regulan innumerables protenas intracelulares al catalizar su fosforilacin (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a travs de su activacin o inactivacin) sus funciones biolgicas. La especificidad de la respuesta al AMP cclico depender de la naturaleza de las protenas sobre las que acten las proteinquinasas para inducir su fosforilacin, que tambin es modulada por otros agentes, como el Ca 2+,
El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Esa ltima es inhibida por la metilxantinas, como cafena y teofilina; en consecuencia, estos ltimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el AMPc. CA 2+ INTRACELULAR La concentracin citoplsmica del ion de calcio, que es otro segundo mensajero de amplia distribucin, depende de la regulacin de los diversos canales especficos de dicho ion en la membrana plasmtica y de su descarga desde sitios de reserva intracelular.
Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarizacin elctrica, por fosforilacin (proteinquinasa cclica dependiente de AMP, por protenas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras protenas G (Gi y Go). La liberacin del calcio de otros depsitos intracelulares es medida por IP 3,
La concentracin de Ca 2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100 nmol/L. La concentracin de Ca 2+ en el lquido intersticial es de 2000 veces la concentracin citoplasmtica, es decir 200 000 nmol/L, de manera que hay una gradiente de concentracin hacia adentro, la gradiente elctrica.
- Cantidad importante de Ca 2+ est en el retculo endoplasmtico y en otros organelos, por lo cual estos ltimos proporcionan una reserva desde la cual el Ca 2+ puede movilizarse para aumentar la concentracin libre de este ion en el citoplasma.
- El calcio inico aumentado en el citoplasma se une a protenas captadoras de calcio y las activa, lo cual a su vez activa varias proteinquinasas.
El Ca 2+ entra a las clulas a travs de dos tipos de conductos: los que tienen compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. Los conductos para este ion con compuertas de voltaje, de los cuales hay por lo menos cuatro tipos, se activan por la despolarizacin, mientras que los conductos con compuertas de ligando lo hacen por la accin de muchos neurotransmisores y hormonas diferentes.
Adems, parece haber conductos de Ca 2+ que se activan por estiramiento. El calcio se bombea, asimismo, hacia afuera de las clulas, intercambiandolo por 2 + por la accin de una Ca 2+ -H + -ATPasa y se transporta hacia afuera de la clula por un antiportador conducido por la gradiente de Na, que intercambia tres de estos ltimos iones por cada Ca 2+,
Algunos segundos mensajeros actan aumentando la concentracin citoplsmica de calcio. El aumento se produce por la liberacin de Ca 2+ desde almacenes intracelulares, principalmente el retculo endoplsmico, o aumentando la entrada del mencionado ion a las clulas, o por ambos mecanismos.
- El IP3 es el principal, entre los segundos mensajeros, que produce liberacin de Ca a partir de depsitos internos.
- Aunque la adenosinadifosfatorribosa cclica (ADPRc), un metabolito del NAD, puede participar tambin en tejidos como el pncreas.
- El ADPRc se forma por la accin del GMP cclico sobre el NAD y puede actuar sobre los receptores de rianodina, mientras que el IP acta sobre el retculo endoplsmico.
En muchas circunstancias,el aumento en la concentracin de Ca 2+ comienza en una parte de la clula y se disemina hacia otras partes del citoplasma. Adems, hoy da est claro que, en muchas circunstancias, las hormonas y otros ligandos inician oscilaciones cclicas en la concentracin de Ca 2+ citoplsmico ms que un aumento sostenido.
| Figura 7. En el sistema de fosfatidilinositol sensible a hormonas se producen dos segundos mensajeros: el nositol 1,4,5-trifosfato(IP 3 ) y el diacilglicerol. Ambos contribuyen a la activacin de la proteinquinasa C:el IP 3 al aumentar la citoslica, tmbien acta como segundo mensajero. H:hormona. Rec: receptor. PLC:fosfolipasa C. |
Protenas fijadoras de calcio Se ha descrito muchas protenas fijadoras de este ion, entre ellas troponina, calmodulina y calbindina. La troponina es la protena que capta el Ca 2+ en la contraccin del msculo esqueltico. La calmodulina contiene 148 residuos de aminocidos y cuatro dominios fijadores deCa 2+ presenta como carcter nico que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de conservacin, ya que se le encuentra en las plantas as como en los animales.
| Figura 8. Interacciones entre los segundos mensajeros AMP cclio y ion de calcio. La ggeneracin de segundos mensajeros AMPc y Ca 2+ permite la distribucin de impulsos reguladores de la superficie celular al inetrior de la clula, la amplificacin de la seal inicial y la oportunidad para la regulacion sinrgica o antagonista de otras vas de transduccin de seales. PIP 2 :4,5-fosfadilinositol bifosfato. DAG: diacilglicerol.IP 3 :1,4,5-inositol trifosfato. CaM: calmodulina. R2: subunidades reguladoras de la proteinquinasa dependiente del AMPc. cARPK:subunidades catalticas de la proteinquinasa dependiente del AMPc.PKC:proteinquinasa C activada por DAG e iones de calcio. |
FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol, polifosfoinositidos) El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ) y el diacilglicerol (DAG). El inositol, 1,4,5-trifosfato (IP 3 ) es producto de la hidrlisis del lpido de la membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2 ); dicha reaccin es catalizada por una fosfolipasa C (PLC).
La liberacin del calcio de los depsitos intracelulares es mediada por este segundo mensajero, que permite la salida al citosol de Ca 2+ almacenado. El diacilglicerol (DAG) potencia la activacin de la proteinquinasa C en la que interviene el ion calcio. Tambin es un producto de la reaccin catalizada por fosfolipasa C que libera IP 3,
El DAG acta como segundo mensajero de esta enzima dependiente de Ca 2+ unido a membrana y que fosforila residuos de SER o T HR de protenas dianas especficas, modificando sus actividades catalticas (30,31), La lista de hormonas que se sabe que actan a travs de este mecanismo de transduccin est en rpido aumento.
REGULACIN DE RECEPTORES Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin de las funciones fisiolgicas y bioqumicas, en s mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control, homeosttico y de regulacin; muy interrelacionados entre s, implicando un alto grado de complejidad y proteccin.
Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de los sistemas receptores efectores. La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado, puede ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en sistemas de sealizacin ms amplios conlleva un espectro de efectos ms generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente.
- Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman clulas normales en clulas cancerosas.
- La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias protenas G pueden volverse oncgenas, cuando estn “sobreexpresadas” o cuando son activadas por mutacin (Lyons y col) (35,36),
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